Expression de hmg-coar dans le cancer du sein masculin : Relation avec les récepteurs hormonaux, les transducteurs Hippo et les résultats de survie – Rapports scientifiques – Rapports scientifiques 2021

Sujets

  • Cancer du sein

Résumé

Le cancer du sein masculin (CSM) est une maladie rare d’origine hormonale qui est souvent associée à l’obésité. HMG-CoAR est l’enzyme centrale de la voie du mévalonate, une voie moléculaire députée pour produire le cholestérol et les hormones à base de stéroïdes. HMG-CoAR régule les transducteurs oncogènes hippopotames TAZ/YAP, dont l’expression a été précédemment associée à une survie réduite dans le CBM. 225 échantillons de MBC ont été immunoblotés pour HMG-CoAR et 124 ont été considérés comme éligibles pour explorer leur relation avec les récepteurs hormonaux (ER, PgR, AR), les transducteurs d’hippopotame et les résultats de survie. HMG-CoAR était positivement associé à l’expression des récepteurs hormonaux (ER, PgR, AR) et du transducteur Hippo. La survie globale était plus longue chez les patients présentant des tumeurs HMG-CoAR-positives par rapport à leurs homologues négatifs (p = 0, 031). Les résultats de survie à cinq et dix ans étaient meilleurs chez les patients dont les tumeurs exprimaient HMG-CoAR (p = 0,044 etp = 0,043). Les analyses univariées et multivariées de la survie à 10 ans suggèrent que l’expression de HMG-CoAR est un facteur de protection (HR 0,50, IC 95% : 0,25-0,99, p = 0,048 et HR 0,53, IC 95% : 0,26-1,07, p = 0,078 ). Les résultats ont été confirmés dans une analyse de sensibilité en excluant les histotypes rares (analyse multivariée de Cox : HR 0,45, IC 95 % 0,21-0,97, p = 0,043). Une relation positive est apparue entre HMG-CoAR, les récepteurs hormonaux et TAZ/YAP, suggérant un lien entre la voie du mévalonate, le milieu hormonal et l’hippopotame dans le CBM. En outre, l’expression de HMG-CoAR peut être un indicateur pronostique favorable.

Introduction

Le cancer du sein masculin (CSM) est une maladie rare 1, bien que son incidence ait augmenté au cours des dernières décennies 2, 3 . Comme d’autres maladies rares, sa biologie est peu étudiée malgré les efforts récents pour obtenir des informations sur les altérations génomiques et les voies déréglées 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 . Un concept établi est la nature hormonale de la maladie. Tout d’abord, un certain nombre de conditions qui altèrent le milieu hormonal, comme le vieillissement, l’obésité, les maladies du foie, le syndrome de Klinefelter et les troubles testiculaires, sont liées au BCM 1, 11 . Deuxièmement, les récepteurs stéroïdiens, tels que le récepteur d’œstrogène (ER), le récepteur de progestérone (PgR) et le récepteur d’androgène (AR), sont souvent exprimés dans le BCM, même plus fréquemment que dans le cancer du sein féminin (FBC) 12, 13 . De manière cohérente, les thérapies hormonales sont centrales dans le traitement médical des patients atteints de MBC 14, 15, 16 .

La 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase (HMG-CoAR), la cible moléculaire des statines, agit comme l’enzyme limitant la vitesse dans la voie du mévalonate, une voie métabolique menant à la production d’hormones à base de stéroïdes, de cholestérol. et d’isoprénoïdes non stéroliques 17 . Compte tenu du lien étroit entre la voie du mévalonate et les stimuli hormonaux, il n’est pas surprenant que l’expression de HMG-CoAR soit associée à la positivité du RE, à des facteurs anthropométriques (par exemple, l’obésité), à une efficacité accrue du tamoxifène adjuvant et à de meilleurs résultats en matière de survie dans le FBC 18, 19, 20 .

Cependant, la contribution de l’HMG-CoAR intratumorale à la biologie du cancer est plus complexe, car les études précliniques ont mis en évidence un certain nombre de processus régulés de manière aberrante qui nécessitent l’activité de l’enzyme 21 . Les intermédiaires clés de la voie du mévalonate, à savoir le farnesyl pyrophosphate (FPP) et le geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP), sont des métabolites centraux dans le processus de prénylation 21 . Ce processus post-traductionnel facilite la fixation à la membrane de diverses molécules, notamment les protéines de transduction du signal impliquées dans la signalisation oncogène, telles que les petites GTPases Ras, Rab, Rho. Conformément à l’importance biologique de la protéine prénylante dans le cancer, des inhibiteurs de la farnesyltransférase ont été développés, principalement en tant qu’agents ciblant Ras, bien que les résultats rapportés jusqu’à présent aient été décevants 21 .

Une fonction récemment décrite de HMG-CoAR concerne son contrôle sur les transducteurs hippo TAZ / YAP 22, 23, deux oncoprotéines étroitement liées qui agissent en aval dans la voie hippo conservée dans l’évolution 24 . Selon ce modèle, la GGPP favorise l’accumulation nucléaire de TAZ/YAP et la transcription du gène cible en favorisant la localisation membranaire des Rho GTPases 22 . Il est important de noter que l’activation des transducteurs Hippo est de plus en plus liée à la fonction des cellules souches du cancer du sein (CSC) 25, 26, 27, 28, et l’analyse de la voie CSC a été recommandée comme une stratégie puissante pour le développement de nouveaux marqueurs pronostiques/prédictifs. Dans le même ordre d’idées, des études cliniques rétrospectives ont émis l’hypothèse que les biomarqueurs liés à Hippo pourraient prédire de moins bons résultats dans le FBC 29, 30, 31, et nous avons déjà fourni des indications selon lesquelles l’expression de TAZ/YAP et de son facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF) est associée à une survie inférieure par rapport aux patientes atteintes d’un FBC négatif pour TAZ/CTGF et YAP/CTGF 32.

Promu par le possible rôle  » Janus-faced  » de HMG-CoAR, à savoir : i) sa connexion avec les récepteurs hormonaux et les résultats cliniques favorables observés dans le BCF 18, 19, 20 et, d’autre part, ii) le contrôle positif que HMG- CoAR opère sur une variété de protéines oncogènes, incluant même des voies impliquées dans le destin des CSC 22. Dans cet article, nous avons étudié l’expression de HMG-CoAR dans une large série d’échantillons de MBC. Nos objectifs étaient les suivants : i) décrire son profil d’expression, ii) évaluer son association avec les récepteurs hormonaux (ER, PgR, AR) et les transducteurs de Hippo (TAZ/YAP plus sa cible CTGF), et iii) analyser l’impact de l’expression de HMG CoAR sur les résultats de survie.

Résultats

Relation entre HMG-CoAR, les récepteurs hormonaux et les hippotransducteurs.

Pour cette étude rétrospective, 255 échantillons de CBM ont été analysés pour l’expression de HMG-CoAR. Cent vingt-quatre patients (124) ont été inclus sur la base des critères d’éligibilité décrits dans le paragraphe discutant des matériels et méthodes. Cent trente et un (131) patients ont été exclus pour les raisons suivantes : données manquantes (N = 100) ou ambiguës (N = 7) sur la survie globale (OS), données manquantes sur le statut HMG-CoAR (N = 17), données manquantes sur le statut AR (N = 6), données manquantes sur le statut PgR (N = 1).

Les patients éligibles ont été diagnostiqués avec un cancer du sein dans la période entre 1983 et 2009. Les caractéristiques de base de ces patients sont résumées dans le tableau 1. L’âge médian au moment du diagnostic était de 67,5 ans. Cent quatre patients (83, 9 %) ont été diagnostiqués avec un carcinome canalaire invasif (IDC) ou un carcinome lobulaire invasif (ILC). Le statut nodal a été décrit comme positif chez 55 patients (44, 4%). 105 (84, 7 %) hommes présentaient une maladie ER+/PgR+ et le taux de Ki-67 était jugé faible dans 72 cas (58,1 %). Lors de l’évaluation du statut HMG-CoAR, 43 (34,7) patients étaient négatifs. Des blocs fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) provenant de patients atteints de BCM ont été collectés en Europe et au Canada 13 . Le suivi médian était de 183 mois (IC 95 % 91,4-274,7). Des colorations immunohistochimiques représentatives sont présentées dans la Fig. 1. Considérée comme une variable catégorielle, l’expression de HMG-CoAR était positivement associée à l’expression de ER, PgR et AR (p = 0,040, p = 0,021 etp = 0,009, respectivement, comme le montre la Fig. 2, panneau A). De plus, nous avons observé une corrélation positive significative entre HMG-CoAR et ER, PgR et AR (Fig. 2, panneau B). De manière intéressante, HMG-CoAR était également associé positivement aux phénotypes TAZ/CTGF et YAP/CTGF (p = 0,007 etp = 0,004, respectivement ; Fig. 2, panneau A), et était positivement corrélé à TAZ, YAP et CTGF (Fig. 2, panneau B). Dans l’ensemble, nos données semblent fournir des preuves en faveur d’un lien entre l’expression de HMG-CoAR et celle des récepteurs hormonaux et des acteurs centraux de la voie de signalisation Hippo dans le CBM. Nous n’avons observé aucune association significative entre l’HMG-CoAR et l’histologie, les niveaux de Ki-67, le grade de la tumeur et le statut ganglionnaire (données disponibles sur demande). De même, l’âge médian et l’intervalle de variation chez les sujets HMG-CoAR positifs et négatifs étaient comparables (69 (34-84) et 66 (34-86) ans, respectivement).

Tableau complet

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Sont représentés deux cas exemplaires ( A, B ) d’expression positive de HMG-CoAR, documentant une positivité cytoplasmique homogène dans les trois noyaux de TMA pertinents pour chaque cas (a – f). Deux cas négatifs ( C, D ) sont également présentés (g – i ; j – l). Barre d’échelle 30 μm.

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Les associations sont présentées dans le panneau ( A ) les corrélations dans le panneau ( B ).

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Signification pronostique de l’expression de HMG-CoAR

Nous avons ensuite étudié l’impact de HMG-CoAR sur les résultats de survie. La SG (définie dans la section Matériels et Méthodes) était plus longue chez les patients dont les tumeurs exprimaient HMG-CoAR par rapport à leurs homologues négatifs (Tarone-Ware p = 0,031) (Fig. 3), tout comme la survie à 5 et 10 ans ( log rank p = 0,044 et p = 0,043, respectivement, Fig. 3). L’analyse de régression univariée de Cox effectuée pour identifier les variables affectant la survie à 10 ans, présentée dans le tableau 2, a confirmé le rôle protecteur de HMG-CoAR (HR 0, 50, 95% CI : 0, 25-0, 99, p = 0, 048), qui était la seule variable significativement associée au résultat étudié. Cependant, nous avons vérifié le rôle de l’HMG-CoAR dans un modèle multivarié en ajustant pour d’autres variables plausibles (histologie, grade, statut des récepteurs hormonaux et niveaux de Ki-67), bien qu’elles ne se soient pas avérées significatives dans l’évaluation univariée. Comme le montre le tableau 2, une réduction non significative de la mortalité globale a été observée chez les patients dont les tumeurs étaient positives pour HMG-CoAR par rapport à ceux dont les tumeurs étaient négatives pour HMG-CoAR (HR 0,53, IC 95 % : 0,26-1,07, p = 0,078). Dans une analyse de sensibilité réalisée en excluant les histotypes rares (N = 20), HMG-CoAR était pleinement significatif dans le modèle multivarié de Cox (HR 0, 45, IC 95 % 0, 21-0, 97, p = 0, 043), comme le montre le tableau 3. Il est intéressant de noter que, dans l’analyse de sous-groupe, la positivité de l’HMG-CoAR était un facteur de protection chez les patients dont les tumeurs présentaient les phénotypes TAZ / CTGF et YAP / CTGF (HR et IC à 95 % étaient respectivement de 0, 31 (0, 10-0, 96) et 0, 30 (0, 11-0, 88) (Fig. 4). Enfin, dans le sous-groupe de patients disposant d’informations sur l’atteinte ganglionnaire (N = 91), l’expression du gène HMG-CoAR a été associée à de meilleurs résultats en termes de survie chez les patients présentant une maladie ganglionnaire positive, avec un HR et un IC à 95 % de 0, 29 (0, 10-0, 83), 0, 23 (0, 06-0, 97) et 0, 27 (0, 09-0, 86) pour la SG, la survie à 5 ans et à 10 ans, respectivement (Fig. 5).

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Lorsque l’on considère les sous-groupes TAZ / CTGF et YAP / CTGF, Des analyses ont été réalisées chez 115 patients.

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Discussion

Dans la présente étude, Nous avons étudié rétrospectivement l’expression de l’HMG-CoAR dans une grande cohorte de patientes atteintes d’un cancer du sein avec des informations disponibles sur le statut des récepteurs hormonaux et la survie. Cette cohorte a été précédemment analysée pour l’expression du transducteur Hippo TAZ/YAP ainsi que pour sa cible établie, le CTGF, et des données complètes sur ces biomarqueurs candidats étaient disponibles pour 115 patients 32 . À notre connaissance, il s’agit du premier rapport traitant de la voie du mévalonate et de son lien avec les signaux oncogènes établis et émergents dans le cancer du sein. Dans l’ensemble, nos données suggèrent que, d’une part, HMG-CoAR agit dans différents réseaux oncogéniques et, d’autre part, son expression pourrait représenter un indicateur pronostique favorable dans le MBC, similaire aux rapports précédents dans le BCF 18, 19, 20 .

Cette étude présente certaines limites. Pour interpréter nos résultats, il convient de mentionner que nous avons testé l’impact de l’HMG-CoAR sur les résultats de survie qui incluaient également les événements non cancéreux. Cela est dû à l’absence d’informations complètes sur la cause du décès (décès : 38 ; décès liés au cancer du sein : 13 (34,2%) ; décès de cause inconnue : 25 (65,8%), ainsi que d’informations détaillées sur le traitement adjuvant. De manière plus détaillée, il y a eu 8 décès liés au MBC dans le groupe HMG-CoAR-positif et 5 dans le groupe HMG-CoAR-négatif (Chi2 p = 0,762). Si l’on considère les décès toutes causes confondues, le groupe comptait 20 événements. HMG-CoAR-positif et 18 dans le groupe HMG-CoAR-négatif (Chi2 p = 0, 048). Cependant, l’utilisation de points de temps intermédiaires (par exemple, la survie à 5 et 10 ans) dans une maladie caractérisée par une maladie naturelle prolongée. L’historique, comparable à celui du BCF 14 de type luminal, peut atténuer l’indisponibilité partielle des événements spécifiques au cancer. Deuxièmement, l’atteinte ganglionnaire n’a pas été prise en compte dans les modèles uni- et multivariés car, malgré tous nos efforts, cette information n’a été retrouvée que pour 91 patients. Dans ce sous-ensemble, l’expression de HMG-CoAR était associée à une meilleure survie Es dans la maladie nodale-positive. Cependant, étant donné le nombre limité de patients inclus dans les analyses de sous-groupes, présentées dans les figures 4 et 5, ces résultats nécessitent une validation supplémentaire dans des études suffisamment puissantes. Il convient de mentionner la disponibilité limitée des données sur les traitements adjuvants, qui n’étaient disponibles que pour un nombre restreint de patients. Cela est extrêmement courant lorsqu’on s’appuie sur des séries cliniques, en particulier lorsque plusieurs centres participants fournissent des données et des échantillons biologiques. Cependant, il faut tenir compte du fait qu’une étude rétrospective n’a montré aucun avantage du traitement par inhibiteur de l’aromatase par rapport au tamoxifène, qui reste le traitement de choix dans le cadre d’un traitement adjuvant pour le CBM à récepteurs hormonaux positifs 33. Ainsi, la thérapie adjuvante pour les patients atteints de MBC, qui consiste principalement en des thérapies hormonales en tenant compte de l’expression fréquente des récepteurs hormonaux, est restée sensiblement inchangée au cours des dernières décennies 14 .

À notre avis, notre étude fournit des indications intéressantes au-delà de la suggestion d’une signification pronostique de l’expression de HMG-CoAR. Premièrement, nos résultats placent HMG-CoAR dans le réseau hormonal qui alimente la genèse du BCM, comme le montre la relation positive significative entre HMG-CoAR et le statut des récepteurs hormonaux (ER, PgR, AR). Ces données ouvrent la voie à un scénario dans lequel des facteurs endocriniens et métaboliques systémiques et locaux (intratumoraux) participent à la recréation d’un contexte « riche en hormones ». Trois observations expliquent cela : (i) dans le CBF, l’expression de HMG-CoAR était positivement associée à la surcharge pondérale 18, (ii) à son tour, l’obésité a été conçue comme un facteur de risque de CBM en raison de l’augmentation liée à l’âge de l’activité de l’aromatase et de la masse grasse, entraînant un excès d’œstrogènes 11, 34, 35, 36, et iii) des études moléculaires ont documenté l’expression intratumorale de l’aromatase et des niveaux élevés de 17β-estradiol dans les tissus du cancer du sein métastatique 37, 38, et ces deux observations peuvent être liées à l’activation intratumorale de la voie du mévalonate.

Au vu de ces éléments, il est plausible que l’expression intratumorale de HMG-CoAR représente une source importante de stimuli hormonaux qui favorisent la carcinogenèse du CMS et dont l’activité, à la fois dans les cellules cancéreuses et dans d’autres tissus 39, est renforcée par l’état métabolique sous-jacent de ces patients ( par exemple, l’obésité et les troubles métaboliques associés). Sur cette base, nous suggérons de procéder à une caractérisation métabolique approfondie des patientes atteintes de cancer du sein métastatique dans le cadre de futures enquêtes qui, au-delà de l’indice de masse corporelle, devraient prévoir des tests supplémentaires tels que l’absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) et le profilage lipidique avec évaluation du 27-hydroxycholestérol (27HC), étant donné que le 27HC agit comme un modulateur sélectif du RE qui induit la prolifération des cellules cancéreuses du sein exprimant le RE 40, 41, 42 . En outre, compte tenu du lien entre l’obésité et le BCM, nos données soutiennent l’hypothèse selon laquelle les statines pourraient avoir des propriétés anticancéreuses, en particulier chez les patients atteints de BCM exprimant HMG-CoAR. À cette fin, on a déjà constaté que les statines produisaient des effets antiprolifératifs (réduction de Ki-67) dans un test préopératoire de la fenêtre d’opportunité du CBF, corroborant encore l’implication de la voie des mévalonates dans le cancer du sein d’origine hormonale 43 .

Puis, la relation positive observée entre HMG-CoAR et les transducteurs Hippo fournit un lien supplémentaire avec le contrôle décrit précliniquement sur TAZ/YAP opéré par la voie des mévalonates. De manière intéressante, alors que la coexpression de TAZ / YAP et CTGF était précédemment associée à des résultats de survie défavorables dans le MBC 32, HMG-CoAR est apparu comme un déterminant protecteur dans les milieux positifs à TAZ / CTGF et YAP / CTGF, comme l’a révélé l’analyse de sous-groupe. Les explications suivantes, potentiellement liées, peuvent justifier ces observations. Tout d’abord, au-delà de la signalisation métabolique, d’autres branches régulatrices d’Hippo opèrent vraisemblablement dans le MBC. Cela n’est pas surprenant si l’on considère la complexité de la biologie de l’hippopotame et le nombre d’entrées moléculaires qui modulent l’activité de TAZ/YAP, comme la mécanotransduction, la densité cellulaire, les mécanismes d’adhésion cellule-cellule, les facteurs de polarité apical-basal, l’hypoxie et la voie Wnt/β-caténine 44 . Deuxièmement, dans le sous-ensemble de MBC avec une transcription active par TAZ / YAP, l’expression de HMG-CoAR peut délimiter une fraction supplémentaire de tumeurs dans un actif endocrinien-métabolique prévalent, et éventuellement être dotée de caractéristiques moléculaires moins agressives.

Nos résultats suggèrent que l’expression de HMG-CoAR chez les patients atteints de MBC est un marqueur pronostique possible qui mérite une attention accrue. En outre, nos résultats ajoutent une pièce supplémentaire à la biologie du CBM, qui relie en général la signalisation métabolique, les stimuli endocriniens et les voies des cellules souches. Enfin, nous encourageons les chercheurs impliqués dans la recherche sur le BCM à reconsidérer les résultats de survie à la lumière de l’historique de l’utilisation des statines et de l’expression des HMG-CoAR, afin de rassembler des preuves préliminaires sur le potentiel thérapeutique des agents hypocholestérolémiants pour les patients atteints de BCM.

Participants et procédures de l’étude.

Des échantillons biologiques de 255 patients présentant un BCM confirmé histologiquement, représentés sur des microréseaux de tissus (TMA), ont été évalués par immunohistochimie pour l’expression de HMG-CoAR. Les critères d’éligibilité pour l’inclusion étaient les suivants : i) données complètes sur l’HMG-CoAR, ii) données complètes sur les récepteurs hormonaux (ER, PgR, AR), et iii) disponibilité des données de survie. Sur cette base, 124 patients ont été considérés comme éligibles. Les informations relatives à l’expression de TAZ, YAP et CTGF étaient disponibles pour 115 patients. Les échantillons biologiques relatifs aux patients qui répondaient aux critères d’inclusion ont fait l’objet d’une immunocoloration en 2016. Les données complètes relatives au traitement post-chirurgical n’étaient pas largement disponibles ; dans cette série, le traitement adjuvant consistait principalement en tamoxifène. Les informations concernant le traitement adjuvant n’étaient disponibles que pour 25 patientes, dont 19 ont reçu du tamoxifène, 5 de l’anastrozole et 1 n’a reçu aucun traitement adjuvant. Le statut nodal était disponible pour 91 patients, et ce sous-ensemble a été analysé indépendamment.

Les TAM ont été construits à partir de matériel FFPE, comme détaillé précédemment 13 . Une évaluation immunohistochimique de l’HMG-CoAR a été réalisée sur des tissus FFPE à l’aide d’un anticorps polyclonal anti-HMG-CoAR (HPA008338, Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) à une dilution de 1 : 150, comme indiqué dans un essai clinique étudiant la dose d’atorvastatine dans la CBF 43 .

L’expression de HMG-CoAR a été évaluée à la fois en termes d’intensité de coloration (0 : négative, 1+ : faible, 2+ : modérée, 3+ : forte) et de pourcentage de cellules exprimant le cytoplasme (0-100%). Les échantillons étaient considérés comme positifs si ≥30% des cellules néoplasiques présentaient une immunoréactivité cytoplasmique distincte, quelle que soit son intensité. La justification de l’utilisation de ce seuil est détaillée dans la section « analyse statistique ». L’immunoréactivité a été évaluée indépendamment par deux investigateurs (ADB et MM) en aveugle par rapport au résultat du traitement. L’immunoréactivité des récepteurs hormonaux a été évaluée selon le système d’Allred et a été considérée comme positive lorsque> 2. Le score d’Allred (allant de 0 à 8) a été obtenu en additionnant le score attribué au pourcentage de cellules exprimant des tumeurs (0 : aucune cellule positive ; 1 : ≤1% de cellules positives ; 2 : 1 à 10% de cellules positives ; 3 : 11 à 33% de cellules positives ; 4 : 34 à 66% de cellules positives ; 5 : 67 à 100% de cellules positives) 13, 45 et le score attribué à l’intensité de la coloration (0 : négative ; 1 : faible ; 2 : intermédiaire ; 3 : forte). En ce qui concerne TAZ, YAP et CTGF, les échantillons ont été considérés comme abritant une transcription active dirigée par TAZ / YAP lorsqu’ils co-exprimaient TAZ et CTGF (TAZ / CTGF) ou YAP et CTGF (YAP / CTGF) 32 .

Cette étude rétrospective a été réalisée conformément à la Déclaration d’Helsinki et a été approuvée par le conseil d’examen institutionnel de l’Institut national du cancer « Regina Elena » à Rome et par le comité d’éthique de la recherche de Leeds (Est) (06 / Q1205 / 156). Comme spécifié ci-dessus, le consentement éclairé n’a pas été requis, car les échantillons ont été anonymisés pour l’équipe de recherche 13 .

Analyse statistique

Le test d’indépendance du Chi-carré de Pearson (bilatéral) ou le test exact de Fisher ont été utilisés pour évaluer la relation entre les variables catégorielles. Le coefficient de corrélation de Pearson a été utilisé pour étudier la corrélation entre HMG-CoAR et les biomarqueurs suivants : ER, PgR, AR, TAZ, YAP et CTGF.

Des courbes de caractéristiques opérationnelles (ROC) ont été utilisées pour établir les valeurs de coupure optimales pour HMG-CoAR en référence aux résultats de survie avec la sensibilité et la spécificité les plus élevées. L’indice de Youden a été calculé pour identifier les valeurs de seuil qui maximisaient la différence de sensibilité et de spécificité et permettaient de détecter les vrais et les faux positifs aux différents seuils. Avec cette approche, HMG-CoAR a été considéré comme positif lorsqu’il était exprimé dans ≥30% des cellules tumorales.

La SO a été calculée comme le temps écoulé entre le diagnostic et le décès de toute cause. La survie à cinq ans et à dix ans a été calculée comme le temps écoulé entre le diagnostic et le décès de toute cause dans les cinq et dix ans, respectivement. Les courbes de survie ont été estimées à l’aide de la méthode Kaplan-Meier et comparées à l’aide du test log-rank ou du test Tarone-Ware. Des modèles de risque proportionnel de Cox univariés et multivariés ont été construits pour identifier les variables ayant un impact sur la survie à 10 ans, et rapportés sous forme de rapports de risque (HR) et d’intervalle de confiance (CI) à 95 %. Les modèles multivariables comprenaient l’histologie, le grade, le statut des récepteurs hormonaux (ER/PgR), les niveaux Ki-67 et l’expression de HMG-CoAR.

L’imputation randomisée de hot deck (RHD) a été utilisée pour le traitement des valeurs manquantes (histologie : 1/124, grade de la tumeur : 2/124, niveaux Ki-67 : 4/124) 46 . En faisant correspondre des variables auxiliaires (histologie, grade de la tumeur, ER, PgR et Ki-67, selon la nature de la valeur manquante), des groupes de donneurs ont été identifiés et un donneur aléatoire a été tiré au sort. La valeur de l’intérêt a ensuite été attribuée au bénéficiaire. Les tests statistiques étaient bilatéraux et les valeurs p inférieures à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS (SPSS version 21, SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Informations complémentaires

Comment citer cet article : Di Benedetto, A. et al . Expression de HMG-CoAR dans le cancer du sein masculin : relation avec les récepteurs hormonaux, les transducteurs Hippo et les résultats de survie. Sci. Rep . 6, 35121 ; doi : 10.1038 / srep35121 (2016).

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