Genética Médica News

Auteurs : Rosaura Esteve-Puig et Juan A. Recio

Le cancer est une maladie à laquelle les facteurs génétiques et environnementaux contribuent de manière significative. Certains types de tumeurs ont une composante environnementale très importante (par exemple, le cancer de la peau, du poumon et du côlon). En ce sens, le rayonnement ultraviolet (UV) a historiquement été associé à l’acquisition de différents types de cancer de la peau (mélanome, carcinomes spinocellulaires, etc.), ainsi qu’au vieillissement prématuré de la peau. En effet, les rayons UV provoquent des modifications du matériel génétique des cellules (ADN) qui, si elles ne sont pas correctement réparées, entraîneront la présence d’ADN muté (mutations dans les gènes) pouvant déclencher le développement de tumeurs. Par conséquent, la compréhension des bases moléculaires de la réponse aux dommages génotoxiques (dommages à l’ADN) est essentielle pour découvrir les mécanismes de l’homéostasie de la peau ainsi que le développement éventuel de tumeurs.

L’étude récemment publiée par Esteve-Puig et al. montre comment le suppresseur de tumeurs LKB1, une protéine principalement impliquée jusqu’à présent entre autres aspects dans la régulation du métabolisme cellulaire, est un capteur des dommages à l’ADN causés par le rayonnement UVB. Des expériences ont montré que la déplétion d’un seul allèle du gène Lkb1 dans un modèle murin de cancer de la peau induit par les UV entraînait le développement de carcinomes cutanés squameux dans le mois suivant l’irradiation de souris néonatales avec une seule dose physiologique d’UV. Ces résultats ont mis en évidence l’importance de LKB1 par rapport aux dommages causés à l’ADN par les rayons UV. D’une part, le phénotype détecté dans l’haploinsuffisance (une condition similaire à ce qui se produit dans les mutations spontanées), et d’autre part, le type de tumeur cutanée générée associée aux dommages chroniques par les radiations solaires (accumulation de mutations), ont mis en évidence l’importance de cette protéine dans la réponse aux dommages génotoxiques.

Parmi les mécanismes cellulaires existants de réparation des dommages causés à l’ADN par les agents génotoxiques, la réparation par excision des nucléotides (NER) revêt une importance particulière en réponse aux dommages causés par les rayons UV. La protéine PCNA (Proliferation Cell Antigen) fait partie de ce mécanisme de réparation des dommages. Dans des conditions normales, le PCNA est associé (séquestré) à une autre protéine appelée CDKN1A, ce qui l’empêche de fonctionner comme élément de la machinerie de la réponse génotoxique. L’étude d’Esteve-Puig et al. montre également que LKB1 est phosphorylé en réponse au rayonnement UVB, cette « activation » de LKB1 entraîne finalement la transmission du signal à CDKN1A, qui est dégradé, ce qui permet à PCNA d’être libéré et d’exercer sa fonction de réparation dans le cadre du NER. Ainsi, l’absence de LKB1, de faibles niveaux de la protéine ou des mutations spécifiques qui affectent cette fonction entraînent la non-dégradation de CDKN1A qui reste liée à PCNA, et donc un défaut de réparation se produit. Il en résulte une accumulation de mutations dans l’ADN qui contribuent au développement de la tumeur.

Cette découverte, qui ajoute une nouvelle pièce au mécanisme que possèdent les cellules pour se défendre contre les attaques extérieures susceptibles de déstabiliser leur fonctionnement normal, prend une importance particulière lorsque des échantillons de tumeurs humaines ont été étudiés. Les résultats ont montré que 50 % des tumeurs (carcinomes cutanés squameux, 54 patients) présentaient une expression faible ou nulle de LKB1 à n’importe quel stade de la progression de la tumeur, avec une tendance à se produire dans les zones de la peau exposées au soleil, comme le front et le nez. Ces résultats suggèrent que la perte d’expression de la protéine serait un événement précoce, et contribue très probablement au développement du cancer induit par le rayonnement ultraviolet.

Cette étude suggère la possibilité d’évaluer l’utilisation de la présence de LKB1 comme facteur pronostique du risque de cancer de la peau dû au rayonnement solaire, en accordant une attention particulière aux familles ayant des antécédents de la maladie. Il serait également intéressant d’étudier les mécanismes de régulation homéostatique de l’expression de LKB1 dans la peau, qui pourraient contribuer à des déséquilibres de la quantité de cette protéine et donc représenter un risque supplémentaire à l’exposition de la peau aux rayonnements solaires.

Références:

1. Esteve-Puig R, et al. A Mouse Model Uncovers LKB1 as an UVB-Induced DNA Damage Sensor Mediating CDKN1A (p21WAF1/CIP1) Degradation. PLoS Genet. 2014 Oct 16;10(10):e1004721. doi : 10.1371/journal.pgen.1004721.

2. Alessi DR, et al. Voies de signalisation dépendantes de LKB1. AnnuRev Biochem. 2006;75:137-63.

3. Rastogi RP, et al. Mécanismes moléculaires des dommages et de la réparation de l’ADN induits par le rayonnement ultraviolet. J Nucleic Acids. 2010 Dec16;2010:592980. doi : 10.4061/2010/592980.

4. Bendjennat M, et al. L’irradiation UV déclenche la dégradation dépendante de l’ubiquitine de p21(WAF1) pour promouvoir la réparation de l’ADN. Cellule. 2003 Sep 5;114(5):599-610.

Affiliations : Laboratoire de modèles animaux et de cancer, Institut de recherche Vall d’Hebron VHIR- Hôpital Vall d’Hebron Barcelone UAB 08035, Espagne : Rosaura Esteve-Puig et Juan A. Recio

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