Inflammation et transformation cellulaire : merlín y los microRNAs

Abstract Les miRNAs (miRNAs) sont de petits ARNs, longs de 19-24nt, qui ont pour fonction de réguler l’expression des gènes, en induisant la dégradation d’ARNm spécifiques ou en inhibant leur traduction, en se joignant par complémentarité à la région 3’UTR des ARNm blancs. En diminuant l’expression de leurs cibles, les miARN contrôlent de multiples processus biologiques tels que la prolifération cellulaire, l’apoptose et la différenciation cellulaire. La dérégulation de l’expression des miRNAs a été associée à différentes pathologies telles que le développement de diverses maladies, dont le cancer. Les miARN dans la carcinogenèse peuvent agir comme des gènes suppresseurs de tumeurs, s’ils ciblent des oncogènes ou des oncomiARN, si leur cible est un gène suppresseur de tumeurs. La protéine Merlin codée par le gène NF2 a des fonctions de suppression de tumeur, de sorte que l’inactivation ou la déficience de ce gène favorise la transformation maligne et la progression tumorale. Il a été observé que les modifications post-traductionnelles de la protéine, telles que la phosphorylation, inhibent sa fonction ou peuvent conduire à sa dégradation. Des preuves expérimentales de notre laboratoire montrent que l’expression de Merlin est également régulée au niveau post-transcriptionnel, par le biais de mir-7 et mir-146a qui contribuent à maintenir de faibles niveaux de la protéine, favorisant la prolifération, la migration cellulaire et la formation de tumeurs. Il a également été rapporté que l’expression du miR-146a est régulée positivement par des signaux inflammatoires tels que le LPS, l’IL1-β ou le TNF. Nous proposons que les miRNAs qui régulent négativement Merlin pourraient faire partie des mécanismes moléculaires par lesquels l’Inflammation favorise le processus de progression tumorale. Nos résultats montrent que le TNF favorise la surexpression de mir-146a dans les cellules A549, ce qui conduit à une diminution des niveaux du suppresseur de Merlin, augmentant la capacité migratoire de ces cellules. Nous avons également observé que la surexpression de mir-146 induite par le TNF augmente la formation de métastases de cellules A549 chez des souris immunodéficientes. Nous avons également constaté que chez les patients présentant des adénocarcinomes pulmonaires invasifs / métastatiques, il existe une forte corrélation entre la surexpression de mir-146 et la diminution des niveaux de la protéine merlin, ce qui indique que ces deux cibles pourraient être utilisées comme biomarqueurs de la progression tumorale.

Resumen Los microRNAs (miRNAs) son pequeños ARNs, de 19-24nt de largo, que tienen la función de regular la expresión génica, induciendo la degradación de ARNm específicos o inhibiendo su traducción, uniéndose por complementariedad a la región 3 ‘UTR de los ARNm blanco. En diminuant l’expression de leurs blancs, les miRNA contrôlent plusieurs processus biologiques tels que la prolifération cellulaire, l’apoptose et la différenciation cellulaire. La dérégulation de l’expression des miRNA a été associée à différentes pathologies telles que le développement de diverses maladies, dont le cancer. Les miARN dans la carcinogenèse peuvent agir comme des gènes suppresseurs de tumeurs, s’ils ciblent des oncogènes, ou comme des oncomiARN, s’ils ciblent un gène suppresseur de tumeurs. La protéine Merlin codée par le gène NF2 a des fonctions de suppression de tumeur, de sorte que l’inactivation ou la déficience de ce gène favorise la transformation maligne et la progression tumorale. Il a été observé que les modifications post-traductionnelles de la protéine, telles que la phosphorylation, inhibent sa fonction ou peuvent conduire à sa dégradation. Les preuves expérimentales de notre laboratoire montrent que l’expression de Merlin est également régulée au niveau post-transcriptionnel, par le biais de mir-7 et mir-146a, qui contribuent à maintenir de faibles niveaux de la protéine, favorisant la prolifération, la migration cellulaire et la formation de tumeurs. Il a également été rapporté que l’expression du miR-146a est régulée positivement par des signaux inflammatoires tels que le LPS, l’IL1-β ou le TNF. Nous proposons donc que les miRNA qui régulent négativement Merlin, pourraient faire partie des mécanismes moléculaires par lesquels l’inflammation favorise le processus de progression tumorale. Nos résultats montrent que le TNF favorise la régulation à la hausse du mir-146a dans les cellules A549, ce qui entraîne une diminution des niveaux du suppresseur de tumeur Merlin, améliorant ainsi la capacité migratoire de ces cellules. Nous avons également observé que la régulation positive de mir-146 induite par le TNF augmente la formation de métastases des cellules A549 chez les souris immunodéficientes. De plus ; nous avons également constaté que dans les échantillons d’adénocarcinome pulmonaire invasif/métastatique, il existe une forte corrélation entre les niveaux élevés de mir-146 et les faibles niveaux de protéine Merlin, ce qui indique que ces deux cibles pourraient être utilisées comme biomarqueurs de la progression tumorale.

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