Genética Médica News (Italiano)

Autori: Rosaura Esteve-Puig e Juan A. Recio

Il cancro è una malattia a cui sia i fattori genetici che ambientali contribuiscono in modo significativo. Alcuni tipi di tumore hanno una componente ambientale molto importante (per esempio il cancro della pelle, del polmone e del colon). In questo senso, le radiazioni ultraviolette (UV) sono state storicamente associate all’acquisizione di diversi tipi di cancro della pelle (melanoma, carcinomi a cellule squamose, ecc.), così come all’invecchiamento precoce della pelle. Questo perché le radiazioni UV causano cambiamenti nel materiale genetico delle cellule (DNA) che, se non adeguatamente riparati, porteranno alla presenza di DNA mutato (mutazioni nei geni) che possono innescare lo sviluppo del tumore. Di conseguenza, la comprensione delle basi molecolari della risposta al danno genotossico (danno al DNA) è essenziale per scoprire i meccanismi dell’omeostasi della pelle così come il possibile sviluppo del tumore.

Lo studio recentemente pubblicato da Esteve-Puig et al. mostra come il soppressore tumorale LKB1, una proteina principalmente coinvolta finora tra altri aspetti nella regolazione del metabolismo cellulare, è un sensore per il danno al DNA causato dalle radiazioni UVB. Gli esperimenti hanno dimostrato che la deplezione di un singolo allele del gene Lkb1 in un modello murino di cancro della pelle indotto da UV ha portato allo sviluppo di carcinomi squamosi della pelle entro un mese dopo l’irradiazione di topi neonatali con una singola dose fisiologica di UV. Questi risultati hanno evidenziato l’importanza di LKB1 in relazione al danno al DNA causato dai raggi UV. Da un lato, il fenotipo rilevato nell’aploinsufficienza (una condizione simile a quella che si verifica nelle mutazioni spontanee), e dall’altro, il tipo di tumore della pelle generato associato al danno cronico da radiazioni solari (accumulo di mutazioni), ha evidenziato l’importanza di questa proteina nella risposta al danno genotossico.

Tra i meccanismi cellulari esistenti di riparazione dei danni al DNA da parte di agenti genotossici, la riparazione dell’escissione del nucleotide (NER) è di particolare importanza in risposta ai danni da radiazioni UV. La proteina PCNA (Proliferation Cell Antigen) fa parte di questo meccanismo di riparazione dei danni. PCNA, in condizioni normali, è associata (sequestrata) a un’altra proteina chiamata CDKN1A che le impedisce di funzionare come parte del macchinario nella risposta genotossica. Bene, lo studio di Esteve-Puig et al. mostra anche che LKB1 è fosforilato in risposta alle radiazioni UVB, questa “attivazione” di LKB1 alla fine causa la trasmissione del segnale a CDKN1A e questo viene degradato permettendo a PCNA di essere rilasciato ed esercitare la sua funzione di riparazione come parte del NER. Così l’assenza di LKB1, bassi livelli della proteina o mutazioni specifiche che colpiscono questa funzione portano alla non degradazione di CDKN1A che rimane legata a PCNA, e quindi si verifica un difetto di riparazione. Come risultato c’è un accumulo di mutazioni nel DNA che contribuiscono allo sviluppo del tumore.

Questa scoperta, che aggiunge un nuovo tassello al meccanismo che le cellule possiedono per difendersi dagli attacchi esterni che possono destabilizzare il loro normale funzionamento, assume una rilevanza speciale quando sono stati studiati campioni di tumore umano. I risultati hanno mostrato che il 50% dei tumori (carcinomi squamosi della pelle, 54 pazienti) hanno mostrato poca o nessuna espressione di LKB1 in qualsiasi fase della progressione del tumore, con una tendenza a verificarsi in aree della pelle esposte al sole, come la fronte e il naso. Questi risultati suggeriscono che la perdita di espressione della proteina sarebbe un evento precoce, e molto probabilmente contribuisce allo sviluppo del cancro indotto dalle radiazioni ultraviolette.

Questo studio suggerisce la possibilità di valutare l’uso della presenza di LKB1 come un fattore prognostico per il rischio di cancro della pelle a causa di radiazioni solari, prestando particolare attenzione alle famiglie con una storia di malattia. Sarebbe anche interessante indagare i meccanismi di regolazione omeostatica dell’espressione di LKB1 nella pelle, che potrebbe contribuire a squilibri nella quantità di questa proteina e quindi rappresentare un rischio aggiunto all’esposizione della pelle alle radiazioni solari.

Riferimenti:

1. Esteve-Puig R, et al. Un modello di topo scopre LKB1 come un sensore di danno al DNA indotto da UVB che media la degradazione di CDKN1A (p21WAF1/CIP1). PLoS Genet. 2014 Oct 16;10(10):e1004721. doi: 10.1371/journal.pgen.1004721.

2. Alessi DR, et al. Percorsi di segnalazione LKB1-dipendenti. AnnuRev Biochem. 2006;75:137-63.

3. Rastogi RP, et al. Meccanismi molecolari di danno al DNA indotto da radiazioni ultraviolette e riparazione. J Nucleic Acids. 2010 Dec16;2010:592980. doi: 10.4061/2010/592980.

4. Bendjennat M, et al. L’irradiazione UV innesca la degradazione ubiquitina-dipendente di p21(WAF1) per promuovere la riparazione del DNA. Cella. 2003 Sep 5;114(5):599-610.

Affiliazioni: Animal Models and Cancer Laboratory, Vall d’Hebron Research institute VHIR- Vall d’Hebron Hospital Barcelona UAB 08035, Spagna: Rosaura Esteve-Puig e Juan A. Recio

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