Infiammazione e trasformazione cellulare: merlín y los microRNAs

Abstract I miRNA (miRNA) sono piccoli RNA, lunghi 19-24nt, che hanno la funzione di regolare l’espressione genica, inducendo la degradazione di specifici mRNA o inibendo la loro traduzione, unendosi per complementarietà alla regione 3’UTR degli mRNA bianchi. Diminuendo l’espressione dei loro bersagli, i miRNA controllano molteplici processi biologici come la proliferazione cellulare, l’apoptosi e la differenziazione cellulare. La deregolazione dell’espressione dei miRNA è stata associata a diverse patologie come lo sviluppo di varie malattie, compreso il cancro. I miRNA nella carcinogenesi possono agire come geni soppressori del tumore, se hanno come target gli oncogeni o gli oncomiRNA, se il loro target è un gene soppressore del tumore. La proteina Merlin codificata dal gene NF2 ha funzioni di soppressore tumorale, quindi l’inattivazione o la carenza di questo gene promuove la trasformazione maligna e la progressione tumorale. È stato osservato che le modifiche post-traslazionali della proteina, come la fosforilazione, inibiscono la sua funzione o possono portare alla sua degradazione. Evidenze sperimentali del nostro laboratorio mostrano che l’espressione di Merlin è regolata anche a livello post-trascrizionale, per mezzo di mir-7 e mir-146a che contribuiscono a mantenere bassi livelli della proteina, promuovendo la proliferazione, la migrazione cellulare e la formazione del tumore. È stato anche riportato che l’espressione del miR-146a è regolata positivamente da segnali infiammatori come LPS, IL1-β o TNF. Proponiamo che i miRNA che regolano negativamente Merlin potrebbero essere parte dei meccanismi molecolari attraverso i quali l’infiammazione favorisce il processo di progressione tumorale. I nostri risultati mostrano che il TNF promuove la sovraespressione di mir-146a nelle cellule A549, che porta ad una diminuzione dei livelli del soppressore di merlin tumori, aumentando la capacità migratoria di queste cellule. Abbiamo anche osservato che la sovraespressione di mir-146 indotta da TNF aumenta la formazione di metastasi di cellule A549 in topi immunodeficienti. Abbiamo anche scoperto che nei pazienti con adenocarcinomi polmonari invasivi / metastatici c’è una forte correlazione tra la sovraespressione di mir-146 e la diminuzione dei livelli di proteina merlin, il che indica che questi due obiettivi potrebbero essere utilizzati come biomarcatori della progressione tumorale.

Resumen Los microRNAs (miRNAs) son pequeños ARNs, de 19-24nt de largo, che tienen la funzione di regolare l’espressione genica, induciendo la degradazione di ARNm específicos o inibendo la sua traduzione, uniéndose por complementariedad a la región 3 ´UTR de los ARNm blanco. Disminuendo l’espressione dei loro bianchi, i miRNA controllano diversi processi biologici come la proliferazione cellulare, l’apoptosi e la differenziazione cellulare. La disregolazione dell’espressione dei miRNA è stata associata a diverse patologie come lo sviluppo di varie malattie, compreso il cancro. i miRNA nella carcinogenesi possono agire come geni soppressori del tumore, se bersagliano gli oncogeni, o come oncomiRNA, se bersagliano un gene soppressore del tumore. La proteina Merlin codificata dal gene NF2 ha funzioni di soppressore tumorale, per cui l’inattivazione o la carenza di questo gene promuove la trasformazione maligna e la progressione tumorale. È stato osservato che le modifiche post-traslazionali della proteina, come la fosforilazione, inibiscono la sua funzione o possono portare alla sua degradazione. Prove sperimentali dal nostro laboratorio mostrano che l’espressione di Merlin è regolata anche a livello post-trascrizionale, attraverso mir-7 e mir-146a, che contribuiscono a mantenere bassi livelli della proteina, promuovendo la proliferazione, la migrazione cellulare e la formazione di tumori. È stato anche riportato che l’espressione di miR-146a è regolata positivamente da segnali infiammatori come LPS, IL1-β o TNF, quindi proponiamo che i miRNA che regolano negativamente Merlin, potrebbero essere parte dei meccanismi molecolari con cui l’infiammazione favorisce il processo di progressione tumorale. I nostri risultati mostrano che il TNF promuove l’upregulation di mir-146a nelle cellule A549, che porta a una diminuzione dei livelli del soppressore tumorale Merlin, aumentando la capacità migratoria di queste cellule. Abbiamo anche osservato che l’upregulation indotta da TNF di mir-146 aumenta la formazione di metastasi di cellule A549 in topi immunodeficienti. Inoltre, abbiamo scoperto che nei campioni di adenocarcinoma polmonare invasivo/metastatico c’è una forte correlazione tra alti livelli di mir-146 con bassi livelli di proteina Merlin, indicando che questi due obiettivi potrebbero essere utilizzati come biomarcatori di progressione tumorale.

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *