Linfomi dell’orbita e degli annessi oculari; caratteristiche cliniche e istopatologiche | Revista Médica del Hospital General de México

?? Introduzione

I linfomi primari dell’occhio, delle ghiandole lacrimali e dell’orbita comprendono un gruppo eterogeneo di diversi tipi istologici di questa neoplasia maligna, da quelli composti da piccole cellule linfoidi mature ai linfomi aggressivi, come il linfoma di Burkitt.1-3 L’occhio umano e i suoi annessi sono in contatto con l’ambiente, quindi sono costituiti da tessuto linfoide simile o identico a quello associato alla mucosa di altri organi.4 In questi siti predomina il linfoma della zona marginale B di tipo MALT, che può essere associato a infiltrati linfoidi secondari a malattie allergiche come la congiuntivite follicolare o malattie autoimmuni come la sindrome di Sjögren nelle ghiandole lacrimali. In altre sedi, come il vitreo, il tratto uveale, la retina e il nervo ottico, predomina il linfoma diffuso a grandi cellule B, che è correlato al linfoma primario del sistema nervoso centrale.5 Tutte queste sedi possono essere coinvolte secondariamente da diversi tipi di linfomi che hanno origine nel linfonodo o da altre sedi extranodali.6 La frequenza dei diversi tipi di linfomi varia in base alla popolazione studiata. Nel nostro paese si sa poco sulla frequenza e sui tipi istologici dei linfomi primari dell’occhio e degli annessi; uno studio recentemente pubblicato riporta una frequenza dello 0,02%.7 L’eziologia dei diversi tipi istologici dei linfomi primari dell’occhio e degli annessi non è nota con certezza; nel caso dei linfomi della zona marginale B di tipo MALT che originano negli annessi oculari, è stata riportata un’infiammazione cronica come possibile risultato dell’infezione da Chlamydia psittaci.8,9 Sono stati riportati casi con questo tipo di linfomi associati ad altri dello stesso tipo nel tratto gastrointestinale, associati all’infezione da epatite C.10,11

Lo scopo del presente lavoro è conoscere le caratteristiche clinicopatologiche dei linfomi primari dell’occhio e degli annessi in pazienti dell’Ospedale Generale del Messico.

? Metodi

Sono state analizzate le cartelle cliniche, i referti istologici e immunoistochimici dei pazienti con diagnosi di linfoma primario dell’occhio e degli annessi oculari del Servizio di Oftalmologia e della Patologia Chirurgica del Servizio di Patologia Anatomica dell’Ospedale Generale del Messico; il periodo di revisione ha coperto i casi dal 2003 al 2009. Sono state analizzate le seguenti variabili: sesso, età, sito di presentazione (congiuntiva, palpebra, ghiandola lacrimale e orbita). Il tipo istologico del campione chirurgico è stato considerato, sulla base dell’ultima classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per i tumori del tessuto ematopoietico e linfoide 2008,12 i vetrini colorati con ematossilina-eosina sono stati esaminati, così come le reazioni immunoistochimiche di ogni caso. I seguenti anticorpi monoclonali sono stati eseguiti con la tecnica avidina-biotina-perossidasi manualmente su ciascuno dei campioni chirurgici: CD 20, CD 3, C D2, bcl2, bcl6, CD 10, Mum -1, CD 23, Ki 67 e EBER. La tecnica dell’immunoperossidasi è stata eseguita come segue: inizialmente il tessuto viene deparaffinato, la perossidasi endogena viene inibita con metanolo e perossido di idrogeno, lavato e trasferito in una soluzione tampone (salina fosfato). Incubare con siero di montone normale, decantare e incubare l’anticorpo primario per 18 ore a 4°C, lavare e trasferire in soluzione tampone (salina fosfato). L’anticorpo secondario marcato con biotina viene posto per 60 minuti, lavato con una soluzione tampone e la streptoavidina-biotina viene aggiunta per sviluppare con la diamino-benzidina. Viene lavato con acqua corrente, contrastato con ematossilina di Hill, lavato, disidratato, passato in xilolo e vengono montati i vetrini corrispondenti di ogni caso. Gli anticorpi monoclonali utilizzati erano DAKO (Carpinteira, CA), USA. L’ibridazione in situ è stata eseguita per il virus Epstein-Barr, (Oligonucleotide per EBER) (DAKO)

? Risultati

Su un totale di 389 casi esaminati di linfomi non-Hodgkin extranodali e nodali di immunofenotipo B, 13 casi sono risultati essere linfomi primari dell’occhio e degli annessi, che rappresentano lo 0,03%. I dati generali di questi 13 casi sono mostrati in (Tabella 1). Dieci femmine e tre maschi, l’età media era di 56,5 anni. Nessun sintomo generale è stato osservato in 12 pazienti, solo uno, con il linfoma di Burkitt, ha presentato febbre e diaforesi così come un decorso clinico fulminante. Nessuna infezione oculare è stata osservata prima della diagnosi di linfoma. Tutti i casi corrispondevano a linfomi con immunofenotipo B; il sottotipo più frequente era il linfoma della zona marginale di tipo MALT (Figura 1); il secondo corrispondeva al linfoma diffuso a grandi cellule B e infine un paziente con HIV è morto di linfoma di Burkitt associato all’AIDS (Tabella 1). I marcatori immunoistochimici eseguiti per i diversi tipi istologici di linfomi variavano (Tabella 2). Tra i marcatori Pan B utilizzati, il più comune è il CD 20, anche se ne vengono utilizzati altri, come il CD 79 e nella differenziazione plasmatica il CD 138. I pazienti sono stati inviati e visti per il trattamento medico dall’ematologo dopo la diagnosi istopatologica.

? Figura 1 Linfoma della zona marginale B che si presenta come una lesione salmonare congiuntivale.

? Discussione

I linfomi primari dell’occhio e degli annessi oculari rappresentano l’1,5% dei linfomi non-Hodgkin nella popolazione anglosassone.1,3 Nel nostro ambiente sembrano essere meno frequenti, come notato in un articolo recentemente pubblicato, così come nel presente studio; essi rappresentano rispettivamente lo 0,02% e lo 0,03%.7

Questi tumori possono essere visti a qualsiasi età, ma predominano nei pazienti di età superiore ai 50 anni, con una predominanza di donne.2 La grande maggioranza dei linfomi primari in queste sedi sono di immunofenotipo B e l’orbita è la sede più frequente, seguita dalla congiuntiva e dalle palpebre. Il tipo istologico dipende dalla sede in cui si manifestano, i più aggressivi, come il linfoma diffuso a grandi cellule B e il linfoma di Burkitt, si manifestano nelle palpebre e nell’orbita, mentre il linfoma B di tipo MALT della zona marginale si osserva più comunemente nella congiuntiva e nelle ghiandole lacrimali; questi ultimi sono stati associati all’infiltrato linfoide cronico, alla reazione allergica o alla sindrome di Sjögren.13,14 Il caso incluso in questa serie, che si è presentato nella ghiandola lacrimale, è stato classificato come linfoma diffuso a grandi cellule, anche se il suo modello di crescita era nodulare. L’immunodeficienza secondaria non è stata identificata in nessuno dei pazienti. Rari casi di linfomi primari a cellule B nell’occhio e negli annessi oculari sono stati riportati in pazienti HIV-positivi, localizzati nell’orbita e di tipo Burkitt,15 come nel caso di uno di questi pazienti. I linfomi diffusi a grandi cellule B rappresentano la maggioranza dei linfomi intraoculari e sono associati a linfomi dello stesso tipo nel sistema nervoso centrale.12

Clinicamente, si osservano differenze tra i diversi tipi istologici di linfomi; quelli del tipo MALT della zona marginale presentano un’evoluzione clinica indolente, con presenza di un piccolo tumore nella congiuntiva o nelle palpebre, bilateralità e tempo di evoluzione di mesi, con malattia localizzata; tuttavia, Issacson e Norton hanno riportato che durante l’evoluzione di questo tipo di linfomi, può verificarsi l’affezione ad un altro sito extranodale con lo stesso tipo istologico, come può essere: Polmone, tiroide, stomaco, ghiandola salivare tra gli altri o trasformazione secondaria.1

I linfomi a grandi cellule diffuse dell’orbita si presentano con dolore con esoftalmo o paresi dei muscoli oculomotori (Figura 2). Nel linfoma di Burkitt, il coinvolgimento può essere bilaterale, con esoftalmo e decorso clinico fulminante. Un altro tipo di linfomi in questa sede sono stati analizzati in uno studio su 108 pazienti. Questi sono i linfomi linfoplasmocitici, il linfoma a centro follicolare e il linfoma a cellule mantellari.16 Solo i linfomi primari sono stati inclusi in questo studio, ma non è raro che il linfoma a cellule del mantello infiltri secondariamente gli annessi oculari e il sistema nervoso centrale.17

? Figura 2. Linfoma B della zona marginale. Istologicamente, sotto l’epitelio congiuntivale si vede un denso infiltrato linfoide composto da linfociti simili a centrociti (H-E 200x).

Clinicamente e macroscopicamente, i diversi tipi di linfomi possono essere raggruppati come segue: i linfomi congiuntivali si presentano come piccoli noduli rosa nella congiuntiva epibulbare e sono molto spesso preceduti da una congiuntivite cronica (Figura 1). I linfomi della palpebra possono presentarsi come noduli morbidi sotto l’epidermide, che possono essere di colore rosso e possono talvolta ulcerarsi quando il tempo di evoluzione è lungo. Se la ghiandola lacrimale è colpita, può aumentare di dimensioni e c’è assenza di lacrime. Quando l’orbita è colpita, c’è un aumento di volume o la presenza di massa tumorale nei tessuti molli. Infine, i linfomi dell’uvea e della retina si manifestano clinicamente con la perdita della vista.3 Istologicamente possono essere classificati in base alle seguenti caratteristiche (Tabella 2): i linfomi B della zona marginale di tipo MALT che si verificano nella palpebra e nella congiuntiva, sono caratterizzati da un infiltrato linfoide diffuso, situato al di sotto dell’epitelio o dell’epidermide, l’infiltrato linfoide è costituito da piccole cellule tipo centrocita, nidi di cellule monocitoidi, centroblasti e molte plasmacellule. Si osservano follicoli con o colonizzazione di centri germinali. La lesione linfoepiteliale non si vede nella ghiandola lacrimale ma può essere presente nell’epitelio duttale (Figure 2 e 3 A e B).18 La diagnosi differenziale dovrebbe essere fatta rispetto alla congiuntivite allergica follicolare, al linfoma follicolare e ad altri tipi di linfomi come il linfoplasmocitico e il mantellare; tuttavia, è raro che questi ultimi due si presentino principalmente nella ghiandola lacrimale e nella congiuntiva.19 Il linfoma diffuso a grandi cellule B si verifica nell’orbita,20 nelle palpebre, nell’uvea, nella retina e nella ghiandola lacrimale (Figura 4).21,22 Rari casi sono stati riportati in pazienti con HIV. Clinicamente, si osserva un allargamento dell’orbita o della ghiandola lacrimale e istologicamente sono costituiti da grandi cellule che assomigliano a centroblasti e/o immunoblasti (Figura 5). Nel presente lavoro, due erano centroblasti polimorfi e uno era costituito da cellule monotone medio-grandi; l’espressione di marcatori come bcl2 e bcl6 è stata osservata in due casi e il linfoma della ghiandola lacrimale ha espresso bcl 2 e MUM-1. La diagnosi differenziale dovrebbe essere fatta con l’infiltrazione secondaria del linfoma linfoblastico, del linfoma di Burkitt e dei linfomi a grandi cellule T.3 Il linfoma di Burkitt è una neoplasia a cellule B che si presenta come un tumore solido voluminoso, spesso in siti extranodali e meno comunemente come leucemia acuta. Le cellule tumorali sono monomorfe, coese, di medie dimensioni e citoplasma basofilo, con nuclei rotondi e nucleoli multipli. C’è un gran numero di mitosi e apoptosi responsabili del modello cellulare “cielo stellato”. Esistono tre forme cliniche: endemica, sporadica e associata all’HIV. In quest’ultima forma clinica è stato implicato il virus di Epstein-Barr (dal 25% al 40%).23 Il paziente di questa serie con linfoma di Burkitt ha presentato un coinvolgimento bilaterale e un decorso clinico fulminante (Figura 6). La diagnosi differenziale è con il linfoma linfoblastico B o T, con infiltrazione da neoplasia mieloide (sarcoma granulocitico) e con il linfoma diffuso a grandi cellule B; i marcatori immunoistochimici sono di grande aiuto per la diagnosi differenziale come: CD3, mieloperossidasi, TdT, Cd 79°, CD 10 e CD 99, tra gli altri.3,12

? Figura 3. A: linfoma B della zona marginale, con immuoistochimica si osservano cellule linfoidi CD20-positive e le citocheratine mostrano l’epitelio residuo, nella lesione linfoepiteliale del linfoma B tIpo MALT. (Immunoperossidasi a) CD 20. B: Citocheratina 200x.

? Figura 4 Aspetto macroscopico del linfoma diffuso a grandi cellule B dell’orbita. Il bulbo oculare è deformato dalla crescita invasiva dell’intera cavità orbitale.

? Figura 5. linfoma diffuso a grandi cellule. Istologicamente le cellule sono grandi, con citoplasma basofilo che ricorda i centroblasti (H-E 200x).

? Figura 6. Linfoma di Burkitt. Composto da cellule di medie dimensioni con scarso citoplasma e macrofagi con corpi colorabili, dando il caratteristico aspetto di “cielo stellato”

? Conclusioni

I linfomi primari dell’occhio e degli annessi oculari sono rari (0,03%); nel nostro ambiente predominano nelle donne sopra i 50 anni e il tipo istologico più comune è il linfoma della zona marginale B di tipo MALT.

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