L’inibizione delle vie di sopravvivenza MAPK e NF-kB innesca l’apoptosi nelle cellule di adenocarcinoma duttale pancreatico attraverso la soppressione dell’autofagia

Principio: L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è una malattia aggressiva con un tasso di sopravvivenza di 4-6 mesi dalla diagnosi. Il PDAC è la quarta causa di morte per cancro nel mondo occidentale, con un tasso di mortalità di 10 casi per 100.000 abitanti. La chemioterapia costituisce solo una strategia palliativa, con effetti limitati sull’aspettativa di vita. Obiettivi: Studiare la risposta biologica del PDAC agli inibitori della proteina chinasi attivata da mitogeno (MAPK) e di NF-kappaB (NF-kB) e il ruolo dell’autofagia nella modulazione di queste vie di segnalazione al fine di affrontare la sfida di sviluppare protocolli medici migliori per i pazienti con PDAC. Metodi: Due linee cellulari ATCC, MIAPaCa-2 e PANC-1, sono state utilizzate come modelli di PDAC. Le cellule sono state esposte a inibitori delle vie di sopravvivenza MAPK o NF-kB da sole o dopo l’inibizione dell’autofagia. Sono stati analizzati diversi aspetti, come segue: proliferazione cellulare, mediante incorporazione TdR; morte cellulare, mediante saggio TUNEL, regolazione dell’autofagia mediante il livello di espressione LC3-II e modulazione delle proteine pro e anti-apoptotiche mediante Western blot. Risultati: Abbiamo dimostrato che l’inibizione delle vie di sopravvivenza MAPK e NF-kB con U0126 e acido caffeico feniletere (CAPE), rispettivamente, ha prodotto una forte inibizione della crescita delle cellule tumorali pancreatiche senza indurre la morte apoptotica. È interessante notare che U0126 e CAPE hanno indotto l’apoptosi dopo l’inibizione dell’autofagia in modo caspasi-dipendente nelle cellule MIA PaCa-2 e in modo caspasi-indipendente nelle cellule PANC-1. Conclusioni: Qui presentiamo prove che ci permettono di considerare un regime di terapia combinata che comprende un inibitore dell’autofagia e un inibitore della via MAPK o NF-kB come una possibile strategia di trattamento per il cancro pancreatico.

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