Sommario (Italiano)

Questo testo completo è la trascrizione editata e rivista del Corso di aggiornamento in micologia medica, infezioni fungine invasive e nosocomiali, organizzato dall’Istituto di Scienze Biomediche (ICBM) dell’Università del Cile dal 29 novembre al 1 dicembre 2004,PhD.
Coordinatore del corso: Dr. Lily Contreras.
Editore scientifico: Dr. Víctor Silva.

Introduzione

I meccanismi d’azione da un punto di vista microbiologico saranno discussi di seguito. Comprendendo come funzionano i funghi e quali strutture prendono di mira gli antimicotici, è possibile dedurre le reazioni avverse che generano.

Sito d’azione degli antimicotici

I funghi sono eucarioti; quindi, differiscono molto dai batteri per quanto riguarda la loro struttura, che ha diversi siti dove gli antimicotici possono agire (vedi Figura 1).
Nella maggior parte dei casi, il farmaco antimicotico agisce sulla membrana citoplasmatica del fungo, in particolare sulla sintesi dell’ergosterolo; questo avviene, per esempio, con la famiglia dei polieni, a cui appartengono l’amfotericina B e la nistatina, e con la famiglia degli azoli, che sono i farmaci più usati in clinica. Anche la famiglia delle allilamine, compresa la terbinafina, blocca la sintesi dell’ergosterolo.
Alcuni anni fa era molto usata la griseofulvina, che agisce sulla divisione nucleare e inibisce la mitosi, inibendo i microtubuli, per cui la sua tossicità è significativa nelle cellule del sangue; per questo motivo, il suo uso doveva essere strettamente controllato con l’emogramma. D’altra parte c’è la fluorocitosina, un analogo nucleosidico che è in grado di inibire la sintesi di DNA e RNA.
Per anni si è cercato un farmaco selettivo per le cellule fungine, che non agisse sulle cellule umane, in modo da ridurre le reazioni avverse, fino alla scoperta delle echinocandine, che inibiscono la sintesi della parete cellulare fungina, che manca alle cellule dei mammiferi, essendo farmaci molto più selettivi.

Figura 1. Sito d’azione dei farmaci antifungini.

L’ergosterolo è un componente lipidico della membrana su cui agisce la maggior parte dei farmaci antifungini. È lo sterolo predominante nelle cellule fungine e, tra le sue funzioni, dà fluidità e integrità alla membrana, permette il corretto funzionamento di molti enzimi legati alla membrana e, promuovendo la funzione della chitina sintetasi, permette la crescita e la divisione cellulare. I lieviti e i funghi filamentosi di solito hanno gemme o cellule figlie, quindi la membrana deve essere abbastanza dinamica. La sintesi dell’ergosterolo, il cui precursore è lo squalene, è composta da una serie di passi, come mostrato nella figura 2.

Figura 2.

Gli agenti antimicotici come gli azoli e l’amorolfina, che è ampiamente usata nelle micosi delle unghie come trattamento topico, agiscono in certe fasi della sintesi dell’ergosterolo; inibendo specificamente certi enzimi, per esempio, le allilamine bloccano la squalene epossidasi e gli azoli bloccano il 14 alfa lanosterolo demetilasi. Questi enzimi sono codificati da una famiglia di geni che possono mutare e generare una resistenza secondaria agli antifungini.
La parete cellulare è un altro importante sito d’azione. È una struttura molto complessa, composta dal 90% di polisaccaridi e dal 10% al 20% di lipidi e glicoproteine. Da un punto di vista morfologico, determina le diverse forme che hanno i funghi; inoltre permette loro di interagire con l’ambiente e lo protegge dalla lisi osmotica, è un sito di legame per gli enzimi e ha proprietà antigeniche, che vengono utilizzate per la diagnostica.
Le caratteristiche principali degli antimicotici saranno esaminate di seguito.

Polifenici

I polifenici più importanti sono la nistatina, che viene usata topicamente, e l’amfotericina B, che viene somministrata per via endovenosa. Hanno una struttura lipidica, che li rende difficili da somministrare, e anche quando si eseguono test in vitro devono essere dissolti con solventi specifici, che è anche il motivo per cui sono difficili da usare nel trattamento dei pazienti.
Questa famiglia si lega a componenti della membrana plasmatica e interagisce con l’ergosterolo, ma senza inibirne la sintesi. Quando si lega all’ergosterolo, si forma un grande poro attraverso il quale si perdono ioni, zuccheri e altri composti, finché la cellula non scoppia. Per questo motivo, e anche perché il legame è irreversibile, l’amfotericina è un farmaco fungicida.
Per quanto riguarda la specificità dei polieni, i batteri non hanno ergosterolo, ma altri composti, quindi sono insensibili a questi composti, tuttavia, questo farmaco, potrebbe interagire con la membrana delle cellule eucariotiche, motivo per cui l’amfotericina B è abbastanza tossica. La struttura chimica dell’amfotericina B è simile a quella del colesterolo, quindi ha un’affinità per la membrana, vi aderisce e ne provoca la rottura.
I diversi antifungini che compongono la famiglia dei polieni hanno diverse affinità per i lipidi; per esempio, l’amfotericina B ha un’affinità maggiore per l’ergosterolo che per il colesterolo. C’erano alcuni antifungini, come le filippine, che avevano una maggiore affinità per il colesterolo. Più affinità ha un farmaco per il colesterolo, più è tossico per l’uomo.
L’anfotericina B è abbastanza tossica, causando reazioni febbrili, gastrointestinali e azotemiche a causa della nefrotossicità; quindi, ogni volta che questo farmaco viene somministrato, i livelli di potassio, la funzione renale e le reazioni febbrili devono essere monitorati, e gli antipiretici devono essere usati quando necessario; può anche causare anemia normocromica normocitica. Per ridurre gli effetti avversi, sono state sviluppate formulazioni liposomiali o emulsioni lipidiche in cui l’amfotericina, che è insolubile in acqua, è contenuta nell’emulsione. Questi prodotti migliorano solo la tolleranza, perché la potenza è molto simile a quella della droga pura.
In termini di spettro, la maggior parte dei funghi opportunisti sono inibiti da concentrazioni relativamente basse di amfotericina B. In passato si suggeriva che ciò si verificasse al di sotto di 1 ug/ml, ma è molto difficile stabilire dei cut-off point così bassi quando si misura la suscettibilità a questo agente. In alcune specie è stato suggerito che sopra 0,5 ug/ml ci può essere un certo grado di resistenza. Pertanto, questo valore MIC è attualmente utilizzato più come punto di riferimento.
Alcuni agenti, come Trichosporon, Scedosporium e alcuni funghi dematiacei (phaeohyphomycosis) sono intrinsecamente resistenti all’amfotericina B, a causa delle loro caratteristiche strutturali. È quindi importante fare sempre una buona diagnosi micologica, perché se un paziente ha un quadro clinico caratteristico e viene isolato un fungo nero o una feofomicosi, il trattamento con amfotericina B non sarà efficace, poiché molte di queste specie sono intrinsecamente resistenti.
La resistenza primaria all’amfotericina B non è molto comune; la resistenza secondaria ha cominciato ad essere vista, ma molto poco, perché è così efficace come fungicida che il fungo non è in grado di fare cambiamenti che gli permettono di adattarsi a questo farmaco. Tuttavia, si è visto che alcune specie sono in grado di sostituire il suo componente ergosterolo con precursori più vicini al lanosterolo e si difendono in questo modo.
I ceppi resistenti sono stati indotti anche dalla mutagenesi, dalla luce chimica o ultravioletta, quando vengono somministrati trattamenti chemioterapici. La cellula fungina è in grado di ricevere questo stesso tossico o noxa e, secondariamente, comincia a difendersi dalle citotossine generando cambiamenti nel suo contenuto di ergosterolo. Il fatto che la componente di ergosterolo della sua membrana cambi non significa sempre che la cellula sarà resistente, ma al contrario, molte volte la cellula risultante è più vulnerabile ad altri cambiamenti ambientali.
In generale, gli isolati resistenti al poliene hanno quantità inferiori di ergosterolo. Questo fenomeno è stato visto in alcuni ceppi di Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus spp. e Neurospora crassa. Tuttavia, alcuni mutanti aumentano la quantità di ergosterolo e sono resistenti, come si è visto con ceppi di Candida albicans e C. neoformans; cioè, non c’è una regola che determina se il cambiamento nel contenuto di ergosterolo porterà alla resistenza.
Come conclusione, la modifica o l’assenza di sterolo nella membrana non è l’unica spiegazione biochimica della resistenza; per esempio, in S. cerevisiae sono stati identificati 6 geni coinvolti nella resistenza ai polieni, ma lo studio di questa resistenza non è molto sviluppato, perché è rara.

5 fluorocitosina

5 fluorocitosina (5FC) è una pirimidina fluorurata, la cui molecola ha un atomo di fluoro che agisce inibendo la sintesi di DNA e RNA nella cellula fungina. È un farmaco piuttosto specifico, che non agisce sulla sintesi dei nucleotidi nelle cellule umane. Questo antimicotico non è disponibile in Cile, ma in altri paesi è stato ampiamente utilizzato in combinazione con l’amfotericina B e alcuni farmaci azolici.
5 fluorocitosina può entrare nella membrana fungina grazie all’enzima citosina permeasi, che non è presente nella cellula mammifera, quindi è specifico. Quando entra nella cellula, questa molecola subisce delle modifiche e va verso la sintesi dell’RNA, ma origina una fluorouridina aberrante, cioè genera un RNA mutante, che influenzerà la sintesi proteica, una funzione essenziale nelle cellule. D’altra parte, può inibire l’enzima che permette il passaggio dall’uridina alla timidina, o timidilato sintetasi, perché il DNA è composto da timidina e non da uracile, il che influenza anche la sintesi del DNA (vedi Figura 3).

Figura 3.

Anche se questo farmaco è altamente tossico per la cellula fungina, il fungo si difende mutando alcuni enzimi coinvolti nella sua azione, come la citosina permeasi, la cui mutazione impedisce l’entrata dell’antimicotico, in modo che non abbia effetto; può anche alterare enzimi che fanno parte del percorso di modifiche che il farmaco subisce nella cellula, come l’urodina monofosfato pirofosforilasi. Questo farmaco genera rapidamente resistenza secondaria, cioè, una volta che la cellula fungina è stata in contatto con lui cominciano a generare tutte queste mutazioni e la resistenza si verifica.
Questo ha un’ottima correlazione in vitro/in vivo, quindi quando appare un’alta concentrazione minima inibitoria, pari a 32 ug/mL o superiore, il fungo è abbastanza resistente alla terapia. I livelli plasmatici raccomandati sono da 40 a 60 ug/mL per evitare la tossicità.
La maggior parte delle specie di Candida albicans sono sensibili al 5FC (MIC = 0,12-2 ug/mL), ad eccezione di C. krusei (MIC> 8 ug/mL), che è anche resistente ai farmaci azolici. Un grande vantaggio è che può essere assorbito per via orale e i livelli plasmatici sono generalmente raggiunti con relativa facilità. Questo antifungino è attivo contro Candida albicans, Cryptococcus e alcuni funghi dematiacei, ma ha lo svantaggio di una rapida generazione di resistenza secondaria. Un altro vantaggio della 5-fluorocitosina è che è sinergica con i polieni e i farmaci azolici come l’amfotericina B, il ketoconazolo e il fluconazolo, il che abbasserebbe la dose di amfotericina B e diminuirebbe la tossicità per il paziente.

Azoli

Questi farmaci hanno cambiato la storia della medicina, e gli antifungini sistemici derivati da imidazoli e triazoli sono considerati il progresso più importante degli ultimi anni nel trattamento delle micosi opportunistiche sistemiche. La comparsa del fluconazolo, dopo l’amfotericina, ha permesso di ridurre la tossicità dei trattamenti antifungini. Gli imidazoli sono abbastanza tossici, ma i triazoli sono usati per trattare alcune micosi sistemiche che erano precedentemente incurabili, con una buona tolleranza del paziente.
Il gruppo degli azoli è composto da due famiglie: gli imidazoli e i triazoli, che condividono meccanismi d’azione e resistenza. Tra gli imidazoli ci sono il clotrimazolo, il miconazolo e il ketoconazolo; quest’ultimo è stato uno dei farmaci più usati nell’onicomicosi, ma la sua tossicità epatica è molto importante.
I triazoli sono meglio tollerati; tra questi ci sono il fluconazolo e l’itraconazolo, che sono i triazoli di prima generazione; recentemente sono stati sviluppati i triazoli di seconda generazione, tra cui voriconazolo, ravuconazolo e posaconazolo, il cui spettro di azione è migliorato contro altri funghi. Il più studiato è stato il voriconazolo, con ottimi risultati in termini di morte cellulare.
Rispetto ai vecchi farmaci, questi farmaci sono attivi contro più specie di Candida albicans e sono anche attivi contro l’Aspergillus, a differenza degli azoli di prima generazione, con l’eccezione dell’itraconazolo, che era precedentemente usato nell’aspergillosi invasiva. Il Voriconazolo ha migliorato la prognosi dell’aspergillosi invasiva e il suo profilo di sicurezza è molto simile a quello dei triazoli, con poche reazioni avverse. L’emergere di questi nuovi azoli è dovuto al lavoro scientifico che è stato fatto per minimizzare la tossicità del farmaco e migliorare la potenza dei farmaci con lo stesso meccanismo d’azione.
Gli azoli possono essere somministrati per via orale e parenterale, sono relativamente ben distribuiti e si dissolvono facilmente. Per quanto riguarda il loro meccanismo d’azione, inibiscono la biosintesi dell’ergosterolo nella fase di demetilazione del lanosterolo, al carbonio 14; pertanto, il loro bersaglio è la lanosterolo-14-alfa-demetilasi, che è una delle specie del citocromo p450, situata nel reticolo endoplasmatico. La diminuzione dell’ergosterolo più l’accumulo di steroli metilati causa un’alterazione della membrana cellulare, che diventa più permeabile e vulnerabile ai danni.
Questa è la ragione della tossicità di questi farmaci, perché alcuni degli azoli sono meno selettivi e tendono ad agire sugli enzimi epatici e a causare un’epatite fulminante, perché il meccanismo descritto compromette le funzioni dipendenti dalla membrana, in cui possono essere presenti altri enzimi. Così, il trasporto dei nutrienti e la sintesi della chitina sono compromessi, il che può inibire la crescita.
Gli azoli non sono sempre fungicidi, dipende dal loro tipo. Gli imidazoli tendono ad essere fungicidi ad alte concentrazioni, ma è generalmente accettato che sono fungistatici e il loro effetto è limitato, anche se la situazione è cambiata con farmaci più recenti perché sono più potenti sulle cellule. Il fatto di essere fungistatico è direttamente legato alla capacità di sviluppare una resistenza secondaria, perché ci sono sempre popolazioni che non muoiono con il farmaco e cominciano a generare meccanismi per difendersi contro questo farmaco.
La tossicità presenta una differenza importante tra i due gruppi di azoli, a causa della loro selettività. Di conseguenza, gli imidazoli sono più tossici. Per esempio, il ketoconazolo inibisce la sintesi del testosterone a concentrazioni 100 volte più basse del fluconazolo; a sua volta, c’è meno attività intrinseca dei triazoli contro la Candida albicans e sono necessarie MIC più alte; quindi, molti di questi farmaci, come il clotrimazolo, sono usati in formulazioni topiche e possono avere un effetto fungicida nel sito di infezione.
Gli effetti avversi includono nausea, anomalie endocrine (irregolarità mestruale, ginecomastia negli uomini) e alterazioni dei test epatici, che è uno degli effetti più comuni. Il ketoconazolo è il più tossico. Quando questi farmaci vengono somministrati, i test del fegato devono essere monitorati e la dose regolata in pazienti con danni al fegato o che stanno usando altri farmaci che potrebbero interferire. Attualmente si raccomanda l’uso di azoli meno tossici (triazoli).
Lo spettro di attività è ampio, sia nei triazoli che negli imidazoli, che agiscono su lieviti, dermatofiti, Aspergillus e altri funghi filamentosi; il fluconazolo è l’eccezione, poiché manca di attività su alcuni lieviti (C. krusei) e su Aspergillus, Sporotrix, Rhizopus e altri funghi filamentosi.
Pertanto, la specie di Candida albicans dovrebbe sempre essere identificata e quando si verifica un’infezione importante e invasiva, in cui solo il genere è stato determinato, il trattamento non può essere iniziato con un azolo; idealmente, iniziare sempre con amfotericina B e poi, a seconda della specie, passare a un azolo. In assenza di test di suscettibilità, la decisione viene presa sulla base di dati locali o pubblicati, anche se in realtà la maggior parte dei Candida albicans sono suscettibili.
Altri funghi che mostrano una resistenza intrinseca, o primaria, agli azoli sono Scedosporium prolificans e alcune specie di Candida albicans, che sono funghi ambientali, ma che, allo stesso modo, sono in stretto contatto con i tossici e mostrano strutturalmente una resistenza intrinseca. Candida glabrata e Candida guillermondii sono lieviti aploidi; cioè, hanno un allele per un gene, a differenza di Candida albicans, che ne ha due, così che se uno degli alleli muta, l’altro può assumere la funzione di quello mutato.
La resistenza secondaria non è stata scoperta fino agli anni ’80, quando i pazienti con candidosi mucocutanea cronica (a causa dell’alterazione della loro risposta immunitaria innata) hanno richiesto un trattamento periodico con alcuni farmaci azolici, specialmente il ketoconazolo, e hanno avuto fallimenti terapeutici e ricadute con l’uso profilattico prolungato di antifungini, come nel caso della candidosi orofaringea in AIDS.
Nel 1986, è stato descritto il primo caso di resistenza secondaria della Candida albicans al ketoconazolo, che era il farmaco più comunemente usato a quel tempo in un paziente con AIDS.
Per quanto riguarda i meccanismi di resistenza, il gene ERG11 codifica per l’enzima bersaglio degli azoli; quindi, uno dei meccanismi di resistenza del fungo è quello di mutare questo gene. Non si tratta necessariamente di mutazioni dovute al contatto con il tossico; è noto che alcune popolazioni di Candida albicans subiscono normalmente dei cambiamenti, ma quando si verifica una pressione di selezione, questi cambiamenti vengono accelerati ed emergono alcune popolazioni che sono meglio in grado di difendersi dall’agente.
Un altro meccanismo di difesa è quello di modificare il bersaglio attraverso alterazioni genetiche che aumentano l’espressione genica o amplificano il gene, o eseguono la conversione mitotica o la ricombinazione, che sono meccanismi più complessi, ma la cosa importante è che possono aumentare la produzione di lanosterolo e competere con l’antifungino.
Inoltre, in tutte le cellule eucariotiche e nei batteri esistono dei trasportatori o pompe di efflusso, che sono proteine relativamente conservate in tutte le specie e che, di fronte a certe tossine, sono in grado di espellerle all’esterno delle cellule (per esempio, esiste una pompa di espulsione degli azoli). Queste strutture sono state trovate analizzando cellule di pazienti che non rispondevano alla chemioterapia ed è stato determinato che appartengono al gruppo dei trasportatori ABCT, codificati dai geni CDR. Il gene MDR1 codifica per una proteina della famiglia dei facilitatori maggiori, un tipo di pompa che si trova nella membrana cellulare.
Per esempio, in un paziente con AIDS, sono stati analizzati i ceppi di diversi episodi di infezione e si è scoperto che, in un ceppo che aveva una certa concentrazione minima inibitoria, questo parametro aumentava in un secondo episodio, anche se corrispondeva alla stessa popolazione clonale. Hanno poi analizzato quali mutazioni erano davvero rilevanti in questo caso e hanno trovato alcune mutazioni che erano presenti solo nelle cellule che avevano la più alta concentrazione minima inibitoria.
Perché le mutazioni causino resistenza, devono verificarsi nei siti attivi dell’enzima, cioè nei siti di legame antifungino; queste sono le cosiddette mutazioni calde, che si verificano dove l’effetto si verifica in vitro. D’altra parte, per determinare se un gene era più espresso, è stato misurato l’RNA messaggero per il gene delle pompe di efflusso o ERG11, usando l’RNA ribosomiale, che è sempre espresso in quantità costante, come controllo; si è visto che, in alcuni ceppi la cui concentrazione minima inibitoria era aumentata, veniva sintetizzato più RNA messaggero per questi geni (vedi Figura 4).

Figura 4. Northern blot di RNA totale da isolati di Candida albicans analizzati con sonde radiomarcate specifiche per ERG11, MDR1, CDR, CDR1 e CDR2 (Antimicrob Agents Chemoter, 2001; 45: 2676-2684).

Nel modello di resistenza secondaria visto nella figura 5 si osserva che il farmaco azolico entra nella cellula e un piccolo numero di pompe lo esporta fuori, ma il farmaco riesce a raggiungere l’enzima bersaglio, il 14 alfa lanesterolo demetilasi. Quando la somministrazione del tossico è costante, il fungo sintetizza più RNA messaggero, sovraesprime le pompe e comincia ad espellere il farmaco, ma può anche mutare ERG11; diversi studi hanno cercato di vedere quale sia il meccanismo determinante, e non sono stati in grado di osservare la predominanza di uno qualsiasi; in generale, tutti funzionano.

Figura 5. Modello di resistenza secondaria agli azoli (Clin Microbiol Rev, 1998; 11: 382-402).

Il significato clinico della resistenza agli azoli risiede in quanto segue:

  • Nella candidosi vaginale, stanno emergendo specie meno sensibili, C. tropicalis e C. glabrata, di cui quest’ultima è una delle più importanti. Alcuni studi hanno dimostrato che la candidosi ricorrente è associata a ceppi che hanno questi meccanismi di resistenza.
  • L’uso profilattico del fluconazolo nei pazienti neutropenici e nei pazienti con pancreatite ha portato a un aumento delle infezioni da C. krusei non responsive. C’era una tendenza a usare farmaci azolici in modo profilattico nella pancreatite a causa del rischio di infezione, ma questa pratica ha portato alla selezione di ceppi resistenti.
  • La candidosi superficiale nei pazienti immunosoppressi è cronica e quindi tali pazienti ricevono un trattamento prolungato, che può portare a ceppi resistenti di Candida albicans.

L’emergere della resistenza secondaria ha costretto a cambiare le indicazioni per la profilassi; il trattamento profilattico è sempre meno utilizzato ed è riservato solo ai pazienti ad altissimo rischio e con dosi più elevate, per evitare che le popolazioni di lieviti sopravvivano e generino successivamente una resistenza secondaria e un fallimento terapeutico.

Griseofulvina

Il meccanismo d’azione della griseofulvina è di inibire la mitosi dei funghi con la produzione di cellule multinucleate. Questo farmaco interrompe il fuso mitotico e interagisce con i microtubuli polimerizzati. È fungistatico in vitro per diverse specie di dermatofiti. Non ha effetto su batteri o altri funghi, lieviti, Actinomyces o Nocardia, ma una volta aveva generalmente molto successo nel trattamento della dermatomicosi. Ha lo svantaggio di dover essere somministrato per periodi molto lunghi, da sei mesi a un anno. Inoltre, essendo poco selettivo, il suo uso deve essere controllato con l’emogramma. Per queste ragioni, ora è fuori uso.

Allicoline: terbinafina

Terbinafina agisce inibendo l’enzima squalene epossidasi nella membrana cellulare fungina, quindi altera anche la sintesi degli steroli, portando alla carenza di steroli e all’accumulo di squalene che causa la morte delle cellule fungine. Ecco perché è così efficace nell’onicomicosi; tre mesi di trattamento sono sufficienti per sradicare il fungo, cosa che non accadeva prima con altri antifungini.
È stato dimostrato che l’onicomicosi ha effetti psicologici significativi sui pazienti, che non osano indossare sandali; è una malattia molto fastidiosa. A basse concentrazioni, la terbinafina è fungicida contro i dermatofiti, le muffe e alcuni funghi dimorfi; nei lieviti, a seconda della specie, può essere fungicida o fungistatico. Infatti, è stato utilizzato anche in altre terapie.
La terbinafina è anche relativamente selettiva e non ha tanti effetti avversi come altri antimicotici, perché l’enzima che inibisce non è legato al sistema del citocromo p450. Non influenza il metabolismo ormonale e non è generalmente influenzato da altri farmaci del metabolismo epatico. Può essere somministrato per via orale o topica, ma in ogni caso è necessario regolare la dose nei pazienti con patologia epatica o renale. È ben tollerato e permette di abbreviare il trattamento dell’onicomicosi.

Echinocandine

In generale, la maggior parte dei farmaci antimicrobici provengono dall’ambiente e sono sintetizzati da funghi e batteri come lo Streptomyces. Molti funghi sono costantemente in contatto con questi agenti e quindi alcuni sono intrinsecamente resistenti. In Spagna è stata trovata un’echinocandina: la caspofungina, che ha cambiato la storia dell’aspergillosi invasiva in termini di mortalità, diminuendola dal 100% al 50%.
Questo farmaco agisce sulla parete cellulare fungina, inibisce la sintesi dei glucani, componenti che non sono nella cellula eucariotica umana, quindi è relativamente selettivo. Le principali indicazioni per la somministrazione sono la candidosi e l’aspergillosi invasiva; non sono descritte molte reazioni avverse. Sono in commercio anche la micafungina e l’anidulafungina.

Nuovi antifungini

Sono ora disponibili nuovi farmaci che agiscono sui fattori di allungamento della sintesi dell’RNA e inibiscono la sintesi proteica, come la sordarina; altri inibiscono la sintesi della chitina, come la nikkomicina e alcuni peptidi antimicrobici. Man mano che si fanno progressi nella comprensione della struttura del fungo, nuovi obiettivi possono essere selettivamente mirati.

In sintesi, lo scopo di questa presentazione era di incorporare il concetto di sito d’azione degli antifungini, perché è diverso da quello di altri antimicrobici.

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