L’inhibition des voies de survie MAPK et NF-kB déclenche l’apoptose des cellules d’adénocarcinome canalaire pancréatique via la suppression de l’autophagie

Contexte : L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une maladie agressive dont le taux de survie est de 4 à 6 mois après le diagnostic. Le PDAC est la quatrième cause de décès liés au cancer dans le monde occidental, avec un taux de mortalité de 10 cas pour 100 000 habitants. La chimiothérapie ne constitue qu’une stratégie palliative, avec des effets limités sur l’espérance de vie. Objectifs : étudier la réponse biologique du PDAC aux inhibiteurs de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK) et du NF-kappaB (NF-kB) et le rôle de l’autophagie dans la modulation de ces voies de signalisation afin de relever le défi de développer des protocoles médicaux améliorés pour les patients atteints de PDAC. Méthodes : Deux lignées cellulaires ATCC, MIAPaCa-2 et PANC-1, ont été utilisées comme modèles de PDAC. Les cellules ont été exposées à des inhibiteurs des voies de survie MAPK ou NF-kB, seuls ou après inhibition de l’autophagie. Plusieurs aspects ont été analysés, comme suit : prolifération cellulaire, par incorporation de TdR ; mort cellulaire, par test TUNEL, régulation de l’autophagie par le niveau d’expression de LC3-II et modulation des protéines pro- et anti-apoptotiques par Western blot. Résultats : Nous avons démontré que l’inhibition des voies de survie MAPK et NF-kB avec U0126 et l’ester phénéthylique de l’acide caféique (CAPE), respectivement, a produit une forte inhibition de la croissance des cellules tumorales pancréatiques sans induire de mort apoptotique. Il est intéressant de noter que l’U0126 et le CAPE ont induit l’apoptose après l’inhibition de l’autophagie d’une manière dépendante de la caspase dans les cellules MIA PaCa-2 et d’une manière indépendante de la caspase dans les cellules PANC-1. Conclusions : Nous présentons ici des preuves qui nous permettent de considérer un schéma thérapeutique combiné comprenant un inhibiteur de l’autophagie et un inhibiteur de la voie MAPK ou NF-kB comme une stratégie de traitement possible du cancer du pancréas.

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