Genética Médica News (Português)

Autores: Rosaura Esteve-Puig e Juan A. Recio

Cancer é uma doença para a qual tanto factores genéticos como ambientais contribuem significativamente. Alguns tipos de tumores têm uma componente ambiental muito importante (por exemplo, cancro da pele, do pulmão e do cólon). Neste sentido, a radiação ultravioleta (UV) tem sido historicamente associada à aquisição de diferentes tipos de cancro de pele (melanoma, carcinomas de células escamosas, etc.), bem como ao envelhecimento prematuro da pele. Isto porque a radiação UV causa alterações no material genético das células (ADN), que se não forem devidamente reparadas, conduzirão à presença de ADN mutado (mutações nos genes) que podem desencadear o desenvolvimento de tumores. Consequentemente, compreender a base molecular da resposta aos danos genotóxicos (danos no ADN) é essencial para descobrir os mecanismos da homeostase da pele, bem como o possível desenvolvimento do tumor.

O estudo recentemente publicado por Esteve-Puig et al. mostra como o supressor tumoral LKB1, uma proteína até agora principalmente envolvida, entre outros aspectos na regulação do metabolismo celular, é um sensor para os danos no ADN causados pela radiação UVB. As experiências mostraram que o esgotamento de um único alelo do gene Lkb1 num modelo murino de cancro de pele induzido por UV levou ao desenvolvimento de carcinomas escamosos da pele no prazo de um mês após a irradiação de ratos neonatais com uma única dose fisiológica de UV. Estes resultados salientaram a importância do LKB1 em relação aos danos do ADN causados pela radiação UV. Por um lado, o fenótipo detectado em haploinsuficiência (uma condição semelhante à que ocorre em mutações espontâneas), e por outro lado, o tipo de tumor de pele gerado associado a danos crónicos por radiação solar (acumulação de mutações), destacou a importância desta proteína na resposta aos danos genotóxicos.

Entre os mecanismos celulares existentes de reparação de danos no DNA por agentes genotóxicos, a reparação da excisão de nucleótidos (NER) é de particular importância em resposta aos danos causados pela radiação UV. A proteína PCNA (Antigénio de Célula de Proliferação) faz parte desta maquinaria de reparação de danos. A PCNA, em condições normais, está associada (seqüestrada) a outra proteína chamada CDKN1A que a impede de funcionar como parte da maquinaria em resposta genotóxica. Bem, o estudo de Esteve-Puig et al. também mostra que o LKB1 é fosforilado em resposta à radiação UVB, esta “activação” do LKB1 faz com que o sinal seja transmitido para o CDKN1A e este é degradado permitindo que o PCNA seja libertado e exerça a sua função de reparação como parte do NER. Assim, a ausência de LKB1, níveis baixos de proteína ou mutações específicas que afectam esta função levam à não degradação do CDKN1A que permanece ligado ao PCNA, e por isso ocorre um defeito na reparação. Como resultado há uma acumulação de mutações no ADN que contribuem para o desenvolvimento tumoral.

Esta descoberta, que acrescenta uma nova peça ao mecanismo que as células possuem para se defenderem contra ataques externos que podem desestabilizar o seu funcionamento normal, ganha especial relevância quando se estudam amostras de tumores humanos. Os resultados mostraram que 50% dos tumores (carcinomas escamosos da pele, 54 pacientes) mostraram pouca ou nenhuma expressão de LKB1 em qualquer fase da progressão do tumor, com uma tendência para que isto ocorra em áreas da pele expostas ao sol, tais como a testa e o nariz. Estes resultados sugerem que a perda de expressão proteica seria um evento precoce, e muito provavelmente contribui para o desenvolvimento do cancro induzido pela radiação ultravioleta.

Este estudo sugere a possibilidade de avaliar a utilização da presença de LKB1 como factor prognóstico do risco de cancro da pele devido à radiação solar, prestando especial atenção às famílias com antecedentes da doença. Também seria interessante investigar os mecanismos de regulação homeostática da expressão LKB1 na pele, que poderiam contribuir para desequilíbrios na quantidade desta proteína e, portanto, representar um risco adicional para a exposição da pele à radiação solar.

Referências:

1. Esteve-Puig R, et al. A Mouse Model Uncovers LKB1 as an UVB-Induced DNA Damage Sensor Mediating CDKN1A (p21WAF1/CIP1) Degradação. PLoS Genet. 2014 Oct 16;10(10):e1004721. doi: 10.1371/journal.pgen.1004721.

2. Alessi DR, et al. Caminhos de sinalização dependentes de LKB1. AnnuRev Biochem. 2006;75:137-63.

3. Rastogi RP, et al. Mecanismos moleculares de danos e reparação do ADN induzidos por radiação ultravioleta. J Ácidos Nucleicos. 2010 Dez16;2010:592980. doi: 10.4061/2010/592980.

4. Bendjennat M, et al. A irradiação UV desencadeia a degradação da p21(WAF1) dependente da ubiquitina para promover a reparação do ADN. Célula. 2003 Set 5;114(5):599-610.

Affiliations: Animal Models and Cancer Laboratory, Vall d’Hebron Research institute VHIR- Vall d’Hebron Hospital Barcelona UAB 08035, Espanha: Rosaura Esteve-Puig e Juan A. Recio

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