Inibição das vias de sobrevivência MAPK e NF-kB Acciona Apoptose em Células de Adenocarcinoma Ductal Pancreática via Supressão da Autofagia

Fundo: O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é uma doença agressiva com uma taxa de sobrevivência de 4-6 meses a partir do diagnóstico. O PDAC é a quarta principal causa de morte relacionada com o cancro no mundo ocidental, com uma taxa de mortalidade de 10 casos por 100.000 habitantes. A quimioterapia constitui apenas uma estratégia paliativa, com efeitos limitados na esperança de vida. Objectivos: Investigar a resposta biológica do PDAC aos inibidores da proteína quinase activada por mitógeno (MAPK) e NF-kappaB (NF-kB) e o papel da autofagia na modulação destas vias de sinalização, a fim de enfrentar o desafio de desenvolver protocolos médicos melhorados para os doentes com PDAC. Métodos: Duas linhas de células ATCC, MIAPaCa-2 e PANC-1, foram utilizadas como modelos de PDAC. As células foram expostas a inibidores das vias de sobrevivência MAPK ou NF-kB sozinhas ou após a inibição da autofagia. Vários aspectos foram analisados, como se segue: proliferação celular, por incorporação de TdR; morte celular, por ensaio TUNEL, regulação da autofagia por nível de expressão LC3-II e modulação de proteínas pró e anti-apoptóticas por Western blot. Resultados: Demonstrámos que a inibição das vias de sobrevivência MAPK e NF-kB com U0126 e ácido cafeico éster fenético (CAPE), respectivamente, produziu forte inibição do crescimento de células tumorais pancreáticas sem induzir a morte apoptótica. Curiosamente, o U0126 e o CAPE induziram a apoptose após a inibição da autofagia de forma dependente da caspa em células MIA PaCa-2 e de forma independente da caspa em células PANC-1. Conclusões: Apresentamos aqui evidências que nos permitem considerar um regime terapêutico combinado compreendendo um inibidor de autofagia e um inibidor da via MAPK ou NF-kB como uma possível estratégia de tratamento para o cancro pancreático.

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