Linfomas da órbita e adnexa ocular; características clínicas e histopatológicas | Revista Médica del Hospital General de México

?? Introdução

Linfomas primários do olho, glândulas lacrimais e órbita compreendem um grupo heterogéneo de diferentes tipos histológicos desta neoplasia maligna, desde os que consistem em células linfóides pequenas e maduras até linfomas agressivos, tais como o linfoma de Burkitt.1-3 O olho humano e a sua adnexa estão em contacto com o ambiente, pelo que são constituídos por tecido linfóide semelhante ou idêntico ao associado à mucosa de outros órgãos.4 Nestes locais predomina o linfoma da zona marginal B do tipo MALT, que pode estar associado a infiltrações linfóides secundárias a doenças alérgicas como a conjuntivite folicular ou doenças auto-imunes como a síndrome de Sjögren nas glândulas lacrimais. Noutros locais, tais como o vítreo, tracto uveal, retina e nervo óptico, predomina o linfoma difuso de grandes células B, que está relacionado com o linfoma primário do sistema nervoso central.5 Todos estes locais podem estar secundariamente envolvidos por diferentes tipos de linfomas originários do gânglio linfático ou de outros locais extranodais.6 A frequência dos diferentes tipos de linfomas varia de acordo com a população em estudo. No nosso país, pouco se sabe sobre a frequência e os tipos histológicos dos linfomas primários do olho e adnexa; um estudo recentemente publicado relata uma frequência de 0,02%.7 A etiologia dos diferentes tipos histológicos dos linfomas primários do olho e adnexa não é conhecida com certeza; no caso dos linfomas da zona marginal B do tipo MALT originários da adnexa ocular, foi relatada uma inflamação crónica como possível resultado de uma infecção por Chlamydia psittaci.8,9 Foram relatados casos com este tipo de linfomas associados a outros do mesmo tipo no tracto gastrointestinal, associados à infecção por hepatite C.10,11

O objectivo do presente trabalho é conhecer as características clinicopatológicas dos linfomas primários do olho e adnexa em doentes do Hospital Geral do México.

? Métodos

Os registos clínicos, histológicos e imuno-histoquímicos de pacientes com diagnóstico de linfoma primário do olho e adnexa ocular do Serviço de Oftalmologia e Patologia Cirúrgica do Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Geral do México foram analisados; o período de revisão abrangeu casos de 2003 a 2009. Foram analisadas as seguintes variáveis: sexo, idade, local de apresentação (conjuntiva, pálpebra, glândula lacrimal e órbita). O tipo histológico da peça cirúrgica foi considerado, com base na última classificação da Organização Mundial de Saúde para tumores do tecido hematopoiético e linfóide 2008,12 as lâminas coradas com hematoxilina-eosina foram revistas, bem como as reacções imuno-histoquímicas de cada caso. Os seguintes anticorpos monoclonais foram realizados manualmente com a técnica da avidina-biotina-peroxidase em cada uma das amostras cirúrgicas: CD 20, CD 3, C D2, bcl2, bcl6, CD 10, Mum -1, CD 23, Ki 67 e EBER. A técnica da imunoperoxidase foi executada da seguinte forma: inicialmente o tecido é desparafinizado, a peroxidase endógena é inibida com metanol e peróxido de hidrogénio, lavada e transferida para solução tampão (fosfato salino). Incubar com soro de carneiro normal, decantar e incubar o anticorpo primário durante 18 horas a 4°C, lavar e transferir para solução tampão (fosfato salino). O anticorpo secundário rotulado com biotina é colocado durante 60 minutos, lavado com solução tampão e a estreptoavidina-biotina é adicionada para desenvolver com diamino-benzidina. É lavada com água corrente, em contraste com a hematoxilina de Hill, lavada, desidratada, passada em xilol e as lâminas correspondentes de cada caso são montadas. Os anticorpos monoclonais utilizados foram DAKO (Carpinteira, CA), EUA. A hibridação in situ foi realizada para o vírus Epstein-Barr, (Oligonucleotídeo para EBER) (DAKO)

?? Resultados

De um total de 389 casos revistos de linfomas extranodais e nodais B-imunofenótipos não-Hodgkin, 13 foram encontrados como linfomas primários do olho e adnexa, representando 0,03%. Os dados gerais destes 13 casos são apresentados em (Quadro 1). Dez fêmeas e três machos, a idade média era de 56,5 anos. Não foram observados sintomas gerais em 12 pacientes, apenas um, com linfoma de Burkitt, apresentou febre e diaforese, bem como um curso clínico fulminante. Não foi observada qualquer infecção ocular antes do diagnóstico de linfoma. Todos os casos corresponderam a linfomas com imunofenótipo B; o subtipo mais frequente foi o linfoma de zona marginal do tipo MALT (Figura 1); o segundo correspondeu a linfoma difuso de células grandes B e finalmente um paciente com VIH morreu de linfoma de Burkitt associado à SIDA (Tabela 1). Os marcadores imuno-histoquímicos realizados para os diferentes tipos histológicos de linfomas variaram (Tabela 2). Dos marcadores Pan B utilizados, o mais comum é o CD 20, embora outros também sejam utilizados, como o CD 79 e na diferenciação plasmocítica CD 138. Os pacientes foram encaminhados e atendidos para tratamento médico pelo hematologista após diagnóstico histopatológico.

/div>>/div>>/div>/div>/div>/div>/div>>/div>>/div>p>? Figura 1 Linfoma da zona marginal B que se apresenta como uma lesão conjuntival do salmão.

?? Discussão

Linfomas primários do olho e adnexa ocular representam 1,5% dos linfomas não-Hodgkin na população anglo-saxónica.1,3 No nosso contexto, parecem ser menos frequentes, tal como referido num artigo recentemente publicado, bem como no presente estudo; representaram 0,02% e 0,03% respectivamente.7

Estes tumores podem ser vistos em qualquer idade, mas predominam em doentes com mais de 50 anos, com predominância de mulheres.2 A grande maioria dos linfomas primários nestes locais são imunofenótipos B e a órbita é a localização mais frequente, seguida de conjuntiva e pálpebras. O tipo histológico depende do local onde ocorrem, os mais agressivos, como o linfoma B de grandes células difusas e o linfoma de Burkitt, ocorrem nas pálpebras e na órbita, enquanto o linfoma B do tipo MALT da zona marginal é mais comumente visto nas glândulas conjuntivas e lacrimais; estas últimas têm sido associadas ao infiltrado linfóide crónico, reacção alérgica ou síndrome de Sjögren.13,14 O caso incluído nesta série, que se apresentou na glândula lacrimal, foi classificado como linfoma difuso de grandes células, embora o seu padrão de crescimento fosse nodular. A imunodeficiência secundária não foi identificada em nenhum dos pacientes. Foram relatados casos raros de linfomas primários de células B no olho e adnexa ocular em doentes seropositivos, localizados na órbita e do tipo Burkitt,15 como foi o caso de um destes doentes. Os grandes linfomas difusos das células B representam a maioria dos linfomas intra-oculares e estão associados a linfomas do mesmo tipo no sistema nervoso central.12

Clinicamente, observam-se diferenças entre os diferentes tipos histológicos de linfomas; os da zona marginal tipo MALT apresentam evolução clínica indolente, com presença de pequeno tumor em conjuntiva ou pálpebras, bilateralidade e tempo de evolução de meses, com doença localizada; contudo, Issacson e Norton relataram que durante a evolução deste tipo de linfomas, pode ocorrer afecção a outro sítio extranodal com o mesmo tipo histológico, como pode ser o caso: Pulmão, tiróide, estômago, glândula salivar entre outras ou transformação secundária.1

Diffuse linfomas de grandes células da órbita presentes com dor com exóftalmos ou paresia do músculo oculomotor (Figura 2). No linfoma de Burkitt, o envolvimento pode ser bilateral, com exofthalmos e curso clínico fulminante. Outro tipo de linfomas neste local foram analisados num estudo de 108 pacientes. Estes são linfomas linfoplasmáticos, linfoma do centro folicular e linfoma das células do manto.16 Apenas linfomas primários foram incluídos neste estudo, mas não é raro que o linfoma das células do manto se infiltre secundariamente na adnexa ocular e no sistema nervoso central.17

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p>? Figura 2. linfoma B da zona marginal. Histologicamente, um infiltrado linfóide denso constituído por linfócitos tipo centrocito é visto por baixo do epitélio conjuntival (H-E 200x).

Clínica e macroscopicamente, os diferentes tipos de linfomas podem ser agrupados da seguinte forma: linfomas conjuntival presentes como pequenos nódulos rosados na conjuntiva epibulbar e são muito frequentemente precedidos de conjuntivite crónica (Figura 1). Os linfomas da pálpebra podem apresentar-se como nódulos moles abaixo da epiderme, que podem ser de cor vermelha e podem por vezes ulcerar quando o tempo de evolução é longo. Se a glândula lacrimal for afectada, pode aumentar de tamanho e não há lágrimas. Quando a órbita é afectada, há um aumento do volume ou da presença de massa tumoral nos tecidos moles. Finalmente, os linfomas da uveia e retina manifestam-se clinicamente por perda de visão.3 Histologicamente podem ser classificados pelas seguintes características (Quadro 2): linfomas B da zona marginal tipo MALT que ocorrem na pálpebra e conjuntiva, caracterizam-se por infiltrado linfóide difuso, localizado abaixo do epitélio ou epiderme, o infiltrado linfóide consiste em pequenas células tipo centrocito, ninhos de células monocitóides, centroblastos e muitos plasmócitos. São observados folículos com ou colonização de centros germinativos. A lesão linfoepitelial não é vista na glândula lacrimal, mas pode estar presente no epitélio ductal (Figuras 2 e 3 A e B).18 O diagnóstico diferencial deve ser feito vs. conjuntivite alérgica folicular, linfoma folicular e outros tipos de linfomas, tais como linfoplasmacíticos e células do manto; contudo, é raro que estes dois últimos ocorram principalmente na glândula lacrimal e na conjuntiva.19 Linfoma difuso de grandes células B ocorre na órbita,20 pálpebras, uvea, retina, e glândula lacrimal (Figura 4).21,22 Foram relatados casos raros em doentes com VIH. Clinicamente, observa-se um alargamento da órbita ou glândula lacrimal e histologicamente consistem em grandes células que se assemelham a centrosblastos e/ou imunoblastos (Figura 5). No presente trabalho, dois eram centroblastos polimorfos e um era constituído por células monótonas médias a grandes; a expressão para marcadores como bcl2 e bcl6 foi observada em dois casos e o linfoma lacrimal da glândula expressou bcl 2 e MUM-1. O diagnóstico diferencial deve ser feito com infiltração secundária por linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt, e linfomas de grandes células T.3 O linfoma de Burkitt é uma neoplasia de células B que se apresenta como um tumor sólido volumoso, frequentemente em locais extranodais e menos comumente como leucemia aguda. As células tumorais são monomórficas, coesivas, de tamanho médio e citoplasma basofílico, com núcleos redondos e núcleos múltiplos. Existe um grande número de mitoses e apoptose responsáveis pelo padrão celular “céu estrelado”. Existem três formas clínicas: endémica, esporádica e associada ao VIH. Nesta última forma clínica, o vírus Epstein-Barr foi implicado (25% a 40%).23 O doente desta série com linfoma de Burkitt apresentou envolvimento bilateral e curso clínico fulminante (Figura 6). O diagnóstico diferencial é com linfoma linfoblástico B ou T, com infiltração por neoplasia mielóide (sarcoma granulocítico) e com linfoma difuso de células grandes B; os marcadores imunohistoquímicos são de grande ajuda para o diagnóstico diferencial tais como: CD3, mieloperoxidase, TdT, Cd 79th, CD 10 e CD 99, entre outros.3,12

? Figura 3. A: Linfoma da zona marginal B, com células linfóides imuohistoquímicas CD20-positivas são observadas e as citocaratinas mostram epitélio remanescente, em lesão linfoepitelial do linfoma B tIpo MALT. (Imunoperoxidase a) CD 20. B: Cytokeratin 200x.

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/div>>/div> p>? Figura 4 Aspecto macroscópico do linfoma difuso de células grandes de células B da órbita. O globo ocular é deformado pelo crescimento invasivo de toda a cavidade orbital.

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p>? Figura 5. Linfoma de grandes células difusas. Histologicamente, as células são grandes, citoplasma basofílico reminiscente de centroblastos (H-E 200x).

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p>? Figura 6. linfoma de Burkitt. Consiste em células de tamanho médio com citoplasma escasso e macrófagos com corpos mancháveis, dando a característica “céu estrelado”

???? aparência de imagem. Conclusões

Linfomas primários do olho e adnexa ocular são raros (0,03%); no nosso ambiente predominam nas mulheres com mais de 50 anos e o tipo histológico mais comum é o linfoma da zona marginal B tipo MALT.

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